CBD e THC: benefici neurologici dei fitocannabinoidi

Benefici neurologici dei fitocannabinoidi

(di Joseph Maroon e Jeff Bost)

INTRODUZIONE
Numerosi benefici fisici, psicologici ed emotivi sono stati attribuiti alla marijuana sin dai primi resoconti risalential 2.600 a.C. (si veda ad esempio la farmacopea cinese). I fitocannabinoidi, il cannabidiolo (CBD) e il delta-9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), gli estratti più studiati della sottospecie cannabis sativa, includono canapa e marijuana. Recentemente è stato utilizzato con successo come trattamento complementare contro i tumori maligni del cervello, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, la sclerosi multipla, il dolore neuropatico e i disturbi delle crisi dell’infanzia, la Lennox-Gastaut e le sindromi di Dravet. In questa revisione forniamo dati di ricerca animale / umana sugli attuali usi clinici / neurologici per il CBD da solo o con il Δ9-THC, sottolineando i suoi benefici neuroprotettivi, antinfiammatori e immunomodulatori quando utilizzato in varie situazioni cliniche.

Scoperta del sistema endocannabinoide
La farmacologia dei recettori dei cannabinoidi iniziò alla fine degli anni ’60, quando il Δ9-THC fu isolato e sintetizzato e identificato come il principale componente psicoattivo della marijuana [40,80,81,105]. La scoperta, all’inizio degli anni ’90, di recettori di membrana specifici per il Δ9-THC ha portato all’identificazione di un sistema di segnalazione endogeno, ora noto come sistema endocannabinoide (ECS). Poco tempo dopo sono stati identificati anche i cannabinoidi endogeni N-arachidonoylethanolamine (anandamide) e 2-arachidonoylglycerol (2-AG). La ECS consiste di due tipi principali di recettori cannabinoidi endogeni accoppiati alla proteina G (CB1 e CB2) situati nel cervello dei mammiferi e in tutto il sistema nervoso centrale e periferico, compresi i tessuti associati al sistema immunitario. I recettori CB1 e CB2 possono anche coesistere in una varietà di concentrazioni nelle stesse posizioni.[86] Sia i fitocannabinoidi che i cannabinoidi endogeni funzionano come messaggeri retrogradi in grado di fornire un’inibizione del feedback della trasmissione sia eccitante che inibitoria nel cervello attraverso l’attivazione dei recettori CB1 presinaptici. Le manipolazioni degli enzimi degradativi degli endocannabinoidi, dei recettori CB1 e CB2 e dei loro leganti endogeni hanno dimostrato di essere promettenti nel modulare numerosi processi associati alle malattie neurodegenerative, al cancro, all’epilessia e alle lesioni cerebrali traumatiche [Tabella 1]. Inoltre, l’ECS è noto per influenzare la neuroplasticità, l’apoptosi, l’eccitotossicità, la neuroinfiammazione e la ripartizione cerebrovascolare associata a ictus e traumi.[105]

Fitocannabinoidi CBD e Δ9-THC
Oltre al fitocannabinoide Δ9-THC, è stato stimato che la pianta di cannabis consista di oltre 400 entità chimiche, di cui più di 60 sono composti fitocannabinoidi. Alcuni di questi composti sono stati identificati come agenti unicamente sui recettori CB1 e CB2, separatamente e simultaneamente, e/o per inibire o attivare le funzioni dei recettori. Il CBD, come il Δ9-THC, è un fitocannabinoide importante che rappresenta fino al 40% dell’estratto della pianta. Il CBD è stato scoperto per la prima volta nel 1940, più di 20 anni prima rispetto al Δ9-THC.[104,105] Fino a poco tempo fa il Δ9-THC dominava la ricerca sulla cannabis. Tutte le classi di fitocannabinoidi presenti nella marijuana e nella canapa, compresi Δ9-THC e CBD, derivano da varie modifiche della struttura molecolare di base dei composti di tipo cannabigerolo [Figura 1]. [34,49]

Recettori dei cannabinoidi
I composti e gli estratti dei fitocannabinoidi possono provenire sia dalla canapa che dalla marijuana, compreso il CBD. Il CBD non provoca gli stessi effetti psicoattivi come si è visto con il Δ9-THC (cioè, gli utilizzatori di CBD non si sentono euforici). I vari effetti psicoattivi generalmente associati con il Δ9-THC sono attribuiti all’attivazione del recettore dei cannabinoidi CB1 che si trova in abbondanza nel cervello. I recettori CB1 hanno le più alte densità sui nuclei in uscita dei gangli basali, sulla substantia nigra pars reticulata (SNr) e sui segmenti interni ed esterni del globus pallidus (una porzione del cervello che regola il movimento volontario)[88]. L’ippocampo, in particolare all’interno del giro dentato, e il cervelletto hanno anche densità più elevate dei recettori CB1. Pochissimi recettori CB1 si trovano nel tronco cerebrale. Queste posizioni suggeriscono il coinvolgimento dei recettori CB1 nella modulazione  memoria, emozioni, dolore e movimento. [37,90] Il Δ9-THC, che è diretto verso i recettori CB1, ha dimostrato di ridurre la nocicezione nei modelli animali di dolore acuto, viscerale, infiammatorio e cronico. Negli studi su pazienti con dolore cronico e neuropatico, l’uso di estratti di marijuana o di cannabinoidi ha prodotto sintomi positivi e migliorativi [52,95].

Attivazione dei recettori CB1 neuronali
L’attivazione dei recettori CB1 neuronali provoca l’inibizione dell’adenilciclasi e un ridotto rilascio di neurotrasmettitori attraverso il blocco dei canali di calcio attivati in tensione [46,65,125]. L’attivazione di queste vie di segnalazione da parte dei recettori CB1 e gli alti livelli di questi recettori sui terminali presinaptici indica che la stimolazione endocannabinoide dei recettori CB1 sopprime l’eccitabilità neuronale e inibisce la neurotrasmissione. Questi effetti hanno portato allo studio dei fitocannabinoidi per il trattamento dell’epilessia. Diverse aziende farmaceutiche stanno tentando di sviluppare antagonisti CB1 sintetici ad alta affinità e agonisti inversi come farmaci terapeutici per il diabete, la sindrome metabolica e la tossicodipendenza [9,42].

Il recettore CB2
Il recettore CB2, a differenza di CB1, non è molto sviluppato nel sistema nervoso centrale. Gli effetti del Δ9-THC sulla funzione immunitaria sono stati attribuiti all’interazione del recettore cannabinoide CB2 che si trova prevalentemente nelle cellule immunitarie[54]. I recettori CB2 sono ampiamente distribuiti nei principali tessuti di produzione e regolazione delle cellule immunitarie, tra cui la milza, le tonsille e il timo. Queste linee cellulari includono linfociti B e T, distruttori naturali di cellule, monociti, macrofagi, cellule microgliali e mastociti. Come i recettori CB1, la stimolazione endocannabinoide inibisce la neurotrasmissione dei recettori CB2.

Colture di delta microgliali
Uno studio di colture di cellule microgliali ha mostrato come l’interferone-C e il fattore stimolante della colonia dei granulociti macrofagi (GM-CSF), noti come attivatori della risposta infiammatoria della cellula microgliare, sono stati accompagnati da una significativa ri-regolazione dei recettori CB2. Questo ha suggerito che i recettori CB2 svolgono un ruolo importante nella funzione delle cellule microgliali nella risposta infiammatoria del SNC. L’attivazione di CB2 è stata coinvolta in diverse malattie neurodegenerative come la malattia di Huntington e l’Alzheimer.[21,67,98]. Una maggiore manifestazione di CB2 nel cervello è stata confermata con i traccianti della tomografia ad emissione di positroni (PET) selettiva CB2 nei modelli di topi affetti dal morbo di Alzheimer. Questa maggiore espressione è stata concomitante con la formazione di placche di amiloide-beta, suggerendo una potenziale utilità per i rivelatori PET CB2 come modalità diagnostica per rilevare l’insorgenza di infiammazioni neurologiche.

Meccanismi unici del CBD
L’interazione del CBD con i recettori CB2 è più complessa, ma come per il Δ9-THC, si ritiene che il CBD riduca la risposta infiammatoria. L’azione del CBD con il recettore CB2 è solo una delle diverse vie attraverso le quali il CBD può influenzare l’infiammazione neurologica [Tabella 2]. Poiché sia il CBD che il Δ9-THC modulano l’attività dei recettori accoppiati a proteine G associati al sistema endocannabinoide, e il CBD può funzionare come agonista parziale e antagonista del Δ9-THC, il CBD in dosi più elevate può contrastare in una certa misura gli effetti psicoattivi del Δ9-THC[77]. Aneddoticamente, questo effetto è stato notato da molti consumatori di cannabis che assumono contemporaneamente anche CBD.

Obiettivi molecolari del CBD
I bersagli molecolari del CBD, compresi i recettori dei cannabinoidi e dei non-cannabinoidi, gli enzimi, i trasportatori e le proteine di assorbimento cellulare, aiutano a spiegare l’affinità a basso legame del CBD con i recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2. Nei modelli animali, il CBD ha dimostrato la capacità di attenuare i danni cerebrali associati a condizioni neurodegenerative e/o ischemiche al di fuori della SCA. Il CBD sembra stimolare la plasticità sinaptica e facilitare la neurogenesi, il che può spiegare i suoi effetti positivi sulla attenuazione psicotica, sull’ansia e sui comportamenti depressivi. I meccanismi alla base di questi effetti coinvolgono bersagli cellulari multipli per aumentare i livelli di fattore neurotropico derivato dal cervello (BDNF), ridurre l’attivazione della microglia e diminuire i livelli di mediatori proinfiammatori [82.122.123].

Tossicità molto bassa del CBD negli esseri umani
A differenza delle proprietà psicoattive associate al Δ9-THC, è stato dimostrato che il CBD ha una tossicità molto bassa negli esseri umani e in altre specie (si veda la sezione Sicurezza). Il CBD ingerito e assorbito si distribuisce rapidamente e, grazie alla sua natura lipofila, può facilmente superare la barriera emato-encefalica. Il tempo di dimezzamento terminale del CBD è di circa 9 ore ed è preferibilmente escreto nelle urine in forma libera e glucuronide[78].

Ricerca sul sistema degli endocannabinoidi
La ricerca sull’ECS è in corso, con importanti scoperte. I ruoli dei cannabinoidi endogeni, dei fitocannabinoidi e degli agenti farmacologici di sintesi che agiscono sui vari elementi della ECS possono potenzialmente influenzare un’ampia gamma di patologie, tra cui disturbi dell’assunzione di cibo, dolore cronico, emesi, insonnia, glaucoma, gliomi, disturbi motori involontari, ictus e condizioni psichiatriche come depressione, autismo e schizofrenia. La ricerca sul ruolo della ECS nella risposta allo stress ha rivelato un’influenza significativa sull’asse ipotalamo-ipofisi-adrenale, il controllo della riproduzione modificando il rilascio di gonadotropina, la fertilità e il comportamento sessuale.

Le restanti sezioni si concentreranno sull’ECS e sugli effetti dei fitocannabinoidi, CBD e Δ9-THC, sulla neuroinfiammazione, la neuroprotezione e il loro potenziale utilizzo nel trattamento di specifici disturbi neurologici tra cui il trauma che coinvolge il SNC [106]. La ricerca citata includerà esempi di benefici clinici del CBD da solo e in combinazione con il Δ9-THC.[12,84].

Benefici neuroprotettivi dei fitocannabinoidi
La ricerca sul CBD in modelli animali ed umani ha dimostrato numerose proprietà terapeutiche per la funzione e la protezione del cervello, sia per i suoi effetti diretti sull’ECS, sia per l’influenza dei cannabinoidi endogeni. In generale, il CBD ha dimostrato benefici ansiolitici, antidepressivi, neuroprotettivi, antinfiammatori e immunomodulatori. Il CBD diminuisce la produzione di citochine infiammatorie, influenza le cellule microgliali per ritornare allo stato ramificato, preserva la circolazione cerebrale durante gli eventi ischemici e riduce i cambiamenti vascolari e la neuroinfiammazione[12].

Altri effetti del CBD
Altri effetti del CBD includono l’inibizione del trasporto del calcio attraverso le membrane, l’inibizione dell’assorbimento di anandamide e idrolisi enzimatica, e l’inibizione di inducibile espressione proteica della NO sintasi e il fattore nucleare (NF)-κB attivazione. Il CBD aumenta i livelli di adenosina nel cervello riducendo la ricaptazione di adenosina. L’aumento di adenosina è associato alla neuroprotezione e a una diminuita infiammazione dopo un trauma cerebrale [7,16]. Il CBD è anche noto per esercitare effetti vascolari, producendo vasodilatazione e ipotensione che possono avere effetto come protettore contro i danni cerebrovascolari associati con l’ictus [53.105]. Il CBD ha diverse caratteristiche che possono essere sfruttate per il trattamento dell’Alzheimer, tra cui prevenzione di glutammato indotta eccitotossicità, riduzione dei mediatori proinfiammatori, e capacità di pulire le specie di ossigeno reattivo (ROS) e ridurre la perossidazione dei lipidi [16,32,48,59].

Interazioni sperimentali in vitro dei recettori dei cannabinoidi
Sperimentalmente, in vitro, le interazioni dei recettori dei cannabinoidi con CBD e Δ9-THC, insieme e separatamente, hanno dimostrato protezione neuronale da eccitotossicità, ipossia e privazione di glucosio; in vivo, i cannabinoidi diminuiscono la perdita di neuroni Questi effetti sono stati attribuiti all’inibizione della trasmissione del glutammato, alla riduzione dell’afflusso di calcio, alla ridotta attivazione microgliale e alla conseguente inibizione delle cascate nocive, come la generazione di fattori alfa di necrosi tumorale e lo stress ossidativo[92].
Delta-9-THC
Il Δ9-THC può mediare gli effetti della serotonina del neurotrasmettitore diminuendo la neurotrasmissione del recettore 5-HT3. Questo può contribuire all’azione farmacologica per ridurre la nausea. Questo effetto può essere invertito a dosi più elevate o con l’uso cronico di Δ9-THC.[103,117]. Gli analoghi sintetici del Δ9-THC, nabilone (Cesamet, Valeant Pharmaceuticals North America) e dronabinol (Marinol-Solvay Pharmaceuticals), sono prescritti per la soppressione della nausea e del vomito prodotti dalla chemioterapia[87]. L’uso del Δ9-THC sintetico è limitato a causa dei molteplici effetti collaterali mediati dall’attivazione del CB1 sul SNC in questa popolazione.

Effetti neuroprotettivi cerebrali del delta-9-THC
Il Δ9-THC ha anche dimostrato di proteggere il cervello da vari disturbi neuronali e di migliorare i sintomi della neurodegenerazione nei modelli animali di SM, PD, HD, sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e AD [23,35,41]. Come il CBD, il Δ9-THC può offrire una protezione non ECS per effetto diretto sulle cellule neuronali e sugli elementi non neuronali all’interno del cervello. I meccanismi includono la modulazione delle trasmissioni glutamatergiche eccitatorie e della plasticità sinaptica, la modulazione delle risposte immunitarie, il rilascio di mediatori antinfiammatori, la modulazione dell’eccitabilità dei recettori N-metil-D-asparato e il suo effetto sulle giunzioni gap, calcio e antiossidanti [70].

Malattie neurodegenerative – Panoramica
Le malattie neurodegenerative comprendono un ampio gruppo di condizioni associate a una progressiva perdita neuronale che porta a una varietà di manifestazioni cliniche. I cambiamenti istomorfologici possono includere la gliosi e la proliferazione di microglia insieme ad aggregati di proteine mal intrecciate o aberranti. Le condizioni neurodegenerative più comuni includono AD, SLA, HD, demenza da corpi di Lewy e PD.

Numerose applicazioni di CBD e delta-9-THC per le malattie neurodegenerative
Numerose applicazioni di CBD e Δ9-THC per le malattie neurodegenerative sono in fase di valutazione sia per il sollievo dai sintomi che come trattamenti per i cambiamenti patologici sottostanti del tessuto neuronale. Sia il CBD che il Δ9-THC possono funzionare come agonisti e antagonisti su vari recettori dell’ECS. Inoltre, un’ampia gamma di recettori non ECS può essere influenzata sia dai fitocannabinoidi endogeni che dai fitocannabinoidi [31,92,116].

Neuroprotezione per l’Alzheimer
L’Alzheimer è caratterizzato da una maggiore deposizione beta-amiloide peptide con attivazione della glia nelle placche senili, perdita neuronale selettiva, e deficit cognitivi. I cannabinoidi sono neuroprotettivi contro l’eccitotossicità in vitro e in pazienti con danni cerebrali acuti. Nei pazienti con Alzheimer umana, studi cellulari di placche senili hanno mostrato l’espressione dei recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2, insieme a marcatori di attivazione microgliale. I neuroni di controllo CB1 positivi, tuttavia, sono in numero maggiore rispetto alle aree Alzheimer di attivazione microgliale. Cervelli affetti da Alzheimer hanno anche notevolmente diminuito l’accoppiamento dei recettori delle proteine G-proteine e CB1 espressione proteica del recettore. Il cluster di microglia attivato nelle placche senili è generalmente ritenuto responsabile del processo infiammatorio in atto nella malattia.

Ricerca con cannabinoidi somministrati per l’Alzheimer
La ricerca sui cannabinoidi somministrati per l’Alzheimer negli animali ha dimostrato che l’agonismo CB1 è in grado di prevenire l’iperfosforilazione da tau nei neuroni coltivati e di antagonizzare i cambiamenti cellulari e le conseguenze comportamentali nei roditori indotti da β-amiloide. Gli antagonisti CB2 si sono dimostrati protettivi in esperimenti in vivo riducendo la gliosi reattiva che si verifica negli animali iniettati di β-amiloide. Inoltre, l’attivazione indotta dall’Alzheimer di microgliale e la perdita di neuroni è stata inibita. L’attivazione indotta dall’Alzheimer delle cellule microgliari in coltura, giudicata dall’attività mitocondriale, dalla morfologia cellulare e dal rilascio del fattore di necrosi tumorale, è attenuata dai composti dei cannabinoidi[60,92]. Inoltre, il Δ9-THC ha dimostrato di ridurre l’agitazione comune nei pazienti con Alzheimer grave.

Cannabidiolo
Il CBD è efficace in un modello sperimentale di parkinsonismo (ratti 6-idrossidopamina-lisionati) agendo attraverso meccanismi antiossidanti indipendenti dai recettori dei cannabinoidi[46]. Attenua la distonia legata al Parkinson, ma non il tremore,[47] in accordo con una correlazione positiva tra i livelli di CBD misurati nel putamen/globus pallidus dei consumatori ricreativi di cannabis[50].
Nei ratti lesionati con acido 3-nitropropionico, un inibitore della tossina del ciclo mitocondriale dell’acido citrico con conseguente progressivo deterioramento locomotorio simile a quello dei pazienti HD, il CBD riduce l’atrofia striatale nei ratti in modo indipendente dall’attivazione dei recettori cannabinoidi dell’adenosina A2A[100]. Al contrario, il CBD da solo non forniva protezione nei ratti lesionati con malonato [99]. Uno studio clinico del 1991 su 15 soggetti con HD ha riportato una dose media giornaliera di CBD di 10 mg/kg/giorno per paziente per 6 settimane, ma non ha evidenziato alcun significativo sollievo dai sintomi[51]. Il farmaco a base di fitocannabinoidi Sativex®, una combinazione 1:1 di CBD e Δ9-THC, ha prodotto effetti neuroprotettivi attraverso un meccanismo mediato da CB1 e CB2 in un modello di HD[115].

Il CBD, e in minor misura il Δ9-THC, può avere effetti sia diretti che indiretti sugli isoforme dei recettori attivati dai proliferatori perossisomi (PPARs α, β e γ). L’attivazione della PPAR, insieme a CB1 e CB2, media numerosi effetti analgesici, neuroprotettivi, di modulazione delle funzioni neuronali, antinfiammatori, metabolici, antitumorali, gastrointestinali e cardiovascolari, sia all’interno che all’esterno dell’ECS. Inoltre, gli agonisti PPAR-γ (gamma) sono stati utilizzati nel trattamento dell’iperlipidemia e dell’iperglicemia. PPAR-γ diminuisce la risposta infiammatoria di molte cellule cardiovascolari, in particolare le cellule endoteliali, riducendo così l’aterosclerosi. I fitocannabinoidi possono aumentare l’attività trascrizionale ed esercitare effetti che sono inibiti da antagonisti selettivi di PPAR-γ, aumentando così la produzione [33].

Il CBD è inoltre coinvolto nella modulazione di diversi recettori al di fuori della ECS. I recettori della serotonina sono stati implicati negli effetti terapeutici della CBD. In un modello di ratto, il CBD è stato osservato per stimolare la neurogenesi ippocampale. Gli effetti neuroprotettivi del CBD in un modello di danno cerebrale ipossico-ischemico coinvolgono i recettori dell’adenosina A2. L’attivazione del CBD dei recettori dell’adenosina può migliorare la segnalazione dell’adenosina per mediare gli effetti antinfiammatori e immunosoppressori. In un modello di ratto di con Alzheimer, il CBD ha attenuato gli effetti della gliosi reattiva e della conseguente neurotossicità indotta da β-amiloide.

Delta-9-THC
In un modello animale di Alzheimer, il trattamento con Δ9-THC (3 mg/kg) una volta al giorno per 4 settimane con l’aggiunta di un inibitore COX-2 ha ridotto il numero di placche beta-amiloidi e neuroni degenerati. Δ9-THC è stato utilizzato per il controllo dei sintomi dell’Alzheimer. Il trattamento con 2,5 mg di dronabinol (un analogo sintetico del Δ9-THC) al giorno per 2 settimane ha migliorato significativamente il punteggio totale dell’inventario neuropsichiatrico per l’agitazione e i comportamenti motori e notturni aberranti [121].

Sclerosi multipla
CBD e delta-9-THC – La SM è una malattia autoimmune che promuove la demielinizzazione dei neuroni e la successiva cottura neuronale aberrante che contribuisce alla spasticità e al dolore neuropatico. I cambiamenti patologici della SM includono neuroinfiammazione, eccitotossicità, demielinizzazione e neurodegenerazione. Queste caratteristiche patologiche presentano analogie con altre condizioni neurodegenerative, tra cui la MA e l’ischemia cerebrale. La combinazione di composti antinfiammatori, oligoprotettivi e neuroprotettivi che prendono di mira la ECS può offrire un trattamento sintomatico e terapeutico della SM [44.120].

Uso della medicina a base di cannabis per malattie neurodegenerative
L’uso della medicina a base di cannabis per il trattamento della SM ha una lunga storia e la sua interazione con la ECS condivide molti degli stessi percorsi di altre condizioni neurodegenerative[55]. Nei modelli di SM sperimentale, la stimolazione dei recettori CB1 e CB2 ha dimostrato di essere benefica contro il processo infiammatorio, dando supporto ai primi risultati che dimostrano che gli individui con SM sperimentano una riduzione della frequenza delle ricadute quando fumano marijuana[22].

Dichiarazione dell’Accademia Americana di Neurologia sulla marijuana medica
Nel 2014, l’Accademia Americana di Neurologia (AAN) ha pubblicato un articolo di revisione di 34 studi che indagano l’uso della marijuana medica (come estratti, piante intere e fitocannabinoidi sintetici) per possibili benefici clinici neurologici. Hanno trovato un forte sostegno per i sintomi della spasticità e del dolore correlato alla spasticità, escludendo il dolore neuropatico nella ricerca che utilizza estratti di cannabis per via orale. Hanno segnalato il supporto inconcludente per i sintomi di disfunzione urinaria, tremore e discinesia. Questo studio è stato successivamente utilizzato per formare una dichiarazione di consenso per la loro società. Nell’articolo concludono i loro risultati sulla base della forza della ricerca riportata [Tabella 3][66].

Modelli di animali MS che utilizzano delta-9-THC
Sono stati utilizzati modelli animali MS che utilizzano encefalomielite autoimmune (EAE) che dimostrano demielinizzazione, neuroinfiammazione e disfunzioni neurologiche associate all’infiltrazione di cellule immunitarie nel SNC compatibili con la malattia umana. In alcuni tipi di modelli di spasticità con SM, è stato dimostrato che il Δ9-THC migliora la spasticità e i tremori [114]. L’attivazione del sistema ECS nella SM (e EAE) sembra limitare il danno neuronale attraverso la downregulation dei recettori dei cannabinoidi che inibiscono le sinapsi GABA come azione protettiva per ridurre il danno eccitotossico neuronale. La ri-regolazione del tono endocannabinoide protegge i neuroni da eccitotossicità in parallelo con un effetto terapeutico in un modello di SM di topo.

Sperimentazioni sull’uomo con Δ9-THC per SM
Finora, gli studi sull’uomo con pazienti con SM sono stati mischiati usando solo 9-THC. In uno studio di 15 settimane con una dose tollerata di 9-THC, i soggetti avevano ridotto l’incontinenza urinaria e un follow-up di 12 mesi aveva dimostrato un effetto antispastico [3,36]. Tuttavia, studi clinici successivi non hanno dimostrato alcun effetto sulla progressione della malattia dopo un trattamento a lungo termine con 9-THC.[126,127].

Il CBD agisce specificamente per migliorare la segnalazione adenosina che aumenta l’adenosina extracellulare, non AG-2. Gli effetti neuroprotettivi del CBD nel danno ipossico-ischemico cerebrale coinvolgono anche i recettori dell’adenosina A2. In particolare, il CBD riduce l’infiammazione nei modelli acuti di lesione e in un modello virale di SM attraverso i recettori dell’adenosina A2 [15,18,72,78]. Il CBD migliora anche la gravità della malattia attenuando l’infiammazione neurologica e il danno assonale attraverso un effetto sulle cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPC) che può essere usato per differenziarsi in nuovi oligodendrociti mielinizzanti. Gli OPC sono altamente vulnerabili all’infiammazione e allo stress ossidativo. L’infiammazione contribuisce a demielinizzare malattie come la SM. Studi sui cannabinoidi sintetici hanno dimostrato che essi possono proteggere gli OPC possibilmente controllando la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) che modula la risposta agli stimoli infiammatori[79].

Gli studi clinici positivi condotti da GW Pharmaceuticals hanno permesso di commercializzare il Sativex® in 16 paesi al di fuori degli Stati Uniti. Si tratta di uno spray oro-mucoso contenente un rapporto 1:1 di Δ9-THC e CBD estratti dalla pianta, con proprietà antispasmodiche e analgesiche che si sono dimostrate efficaci per i pazienti con SM. La capacità di modificare il dolore può essere attribuita a una reolazione dei neuroni sopraspinali GABAergici e glutamatergici mediata dal recettore CB. I risultati di questi studi sono stati citati nel rapporto AAN[22].

Una meta-analisi nel 2007 ha riportato che i farmaci a base di recettori CB erano superiori al placebo nel trattamento del dolore neuropatico correlato alla SM [58,78,93,94,121]. Questa analisi ha valutato 18 studi che includevano solo Sativex® (n = 196), CBD (n = 41) e dronabinol, Marinol®, Δ9-THC (n = 91). Il Sativex® ha dimostrato di avere l’effetto maggiore nel ridurre il dolore neuropatico a 1,7 ± 0,7 punti (P = 0,018), in una scala da 0 a 10. CBD 1.5 ± 0.7 (P = 0.044), il dronabinol 1.5 ± 0.6 (P = 0.013) era leggermente inferiore e tutti i cannabinoidi raggruppati insieme 1.6 ± 0.4 (P < 0.001) e placebo 0.8 ± 0.4 punti (P = 0.023). La vertigine è stato l’evento avverso più comunemente osservato, con un’incidenza leggermente maggiore nello spray buccale Sativex® CBD/THC. Complessivamente, la risposta analgesica ai cannabinoidi è stata generalmente mantenuta nel tempo, almeno per il periodo di follow-up di 6-10 settimane[58]. Diversi studi preclinici hanno utilizzato il CBD, sia per la spasticità che per il dolore neurogeno, sia per aumentare i trattamenti farmacologici esistenti. Sono necessari ulteriori studi clinici sull’uomo che utilizzino il CBD per la SM.

Traumi neuropsichiatrici e cerebrali
Cannabidiolo – Il CBD è riconosciuto come un fitocannabinoide non psicoattivo. Sia gli studi sull’osservazione umana che quelli sugli animali, tuttavia, hanno dimostrato un’ampia gamma di effetti terapeutici per diversi disturbi neuropsichiatrici. Il CBD ha effetti positivi sulla attenuazione psicotica, ansia e comportamenti depressivi. I meccanismi sembrano essere correlati ai benefici del CBD per fornire una migliore protezione neurologica e l’inibizione delle risposte neuroinfiammatorie in eccesso nelle malattie e condizioni neurodegenerative. Caratteristiche comuni che coinvolgono meccanismi neuroprotettivi influenzati da stress-ossidativo da CBD, mediatori immunitari, e fattori neurotrofici, sono importanti anche in condizioni come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), sindrome da post-concussione, depressione e ansia. Molti studi confermano che la funzione dell’ECS è notevolmente aumentata in risposta ad eventi patogeni come i traumi. Questo fatto, così come numerosi studi su modelli sperimentali di trauma cerebrale, supporta il ruolo dei cannabinoidi e le loro interazioni con CB1 e CB2 come parte dei meccanismi di compensazione e riparazione del cervello dopo la lesione. Studi su animali indicano che la somministrazione di CBD esogeno dopo traumi riduce i danni cerebrali a breve termine, migliorando l’attività metabolica del cervello, riducendo la compromissione emodinamica cerebrale, e diminuendo l’edema cerebrale e convulsioni. Si ritiene che questi benefici siano dovuti alla capacità del CBD di aumentare l’anandamide [109].

Trattamento con CBD
Il trattamento con CBD può anche diminuire l’intensità e l’impatto dei sintomi comunemente associati con PTSD, tra cui l’ansia cronica in ambienti stressanti [11]. L’esposizione allo stress può provocare ansia nei pazienti affetti da PTSD e ricordare loro esperienze traumatiche. Negli studi sull’uomo, i soggetti introdotti a contesti paurosi hanno mostrato una diminuzione dell’ansia post-test quando trattati con CBD [5]. Un caso umano ha dimostrato che la terapia con resina di cannabis contenente CBD ha contribuito a indurre una significativa riduzione dei sintomi di ansia e depressione in un paziente adolescente affetto da PTSD [96]. Riducendo l’ansia indotta, il CBD può aiutare a regolare gli effetti negativi associati ai PTSD. Nei modelli a roditori, il CBD ha effettivamente bloccato la formazione di ricordi terribili [112.113]. Il CBD può essere una strategia efficace per combattere l’acquisizione di memoria paura PTSD a causa dei suoi effetti diretti, diminuendo la gravità della memoria traumatica. Gli studi sui ratti mostrano anche il potenziale del CBD nella paura dell’estinzione della memoria, dimostrata attraverso una significativa diminuzione del tempo di congelamento quando viene ri-esposta ad una situazione che induce ansia[91]. Il trattamento con CBD ha anche dimostrato di attenuare i ricordi contestuali associati con l’esperienza passata in esperimenti murini, mostrando la capacità del CBD di disturbare i ricordi dannosi [1].

Proprietà antidepressive e neuroprotettive
Gli antidepressivi, utilizzati per il trattamento della depressione e di alcuni disturbi d’ansia, possiedono anche numerose proprietà neuroprotettive, come la prevenzione della formazione di placche amiloidi, l’innalzamento dei livelli di BDNF, la riduzione dell’attivazione della microglia e la diminuzione dei livelli di mediatori proinfiammatori[82]. Allo stesso modo, il CBD riduce la produzione di citochine infiammatorie, l’attivazione delle cellule microgliali e l’infiltrazione dei leucociti cerebrali [79].

Modelli di ratto; efficacia del CBD nei disturbi neurocomportamentali
Nei modelli di ratto dei disturbi neurocomportamentali, il CBD ha dimostrato attenuazione delle risposte acute autonomiche evocate dallo stress, inducendo effetti ansiolitici e antidepressivi attivando recettori 5HT1A in modo simile al buspirone farmaceutico che è approvato per alleviare l’ansia e la depressione negli esseri umani [114]. Il CBD attenua sperimentalmente la diminuzione della neurogenesi ippocampale e la densità di dendrite spinale indotta da stress cronico e previene l’attivazione microglia in un modello farmacologico di schizofrenia. Uno studio clinico double-blind randomizzato con CBD ha riportato un significativo miglioramento clinico simile all’amisolfuro antipsicotico, ma con minori effetti collaterali[69]. Modulazione di autofagia e maggiore sopravvivenza neuronale sono stati riportati utilizzando CBD in modelli sperimentali neurodegenerativi, suggerendo benefici del CBD per sintomi psichiatrici / cognitivi associati con la neurodegenerazione.

Studi di imaging umano correlati al CBD
Studi di imaging umano hanno dimostrato che il CBD colpisce le aree cerebrali coinvolte nella neurobiologia dei disturbi psichiatrici. Uno studio ha dimostrato che una singola dose di CBD, somministrata per via orale in volontari sani, altera l’attività di riposo nelle aree limbiche e paralimbiche del cervello, riducendo al contempo l’ansia soggettiva associata alla procedura di scansione [24,39]. Il CBD ha ridotto l’attività del complesso amigdala ippocampo sinistro, ipotalamo e corteccia cingolata posteriore, aumentando l’attività del giro paraippocampale sinistro rispetto al placebo. In volontari sani trattati con CBD e sottoposti ad una presentazione di volti paurosi, vi è stata una diminuzione delle attività dell’amigdala e della corteccia cingolata anteriore e posteriore e un disturbo della connettività amigdala-anteriore corteccia cingolata. Negli esseri umani sani, il CBD ha invertito gli effetti ansiogeni del Δ9-THC e ridotto l’ansia in un compito di lingua pubblica simulata.

Tetraidrocannabinolo
È interessante notare che il THC, somministrato prima di un insulto traumatico negli studi di casi umani e nei modelli animali, ha avuto effetti neuroprotettivi misurabili. In uno studio retrospettivo di 3 anni su pazienti che avevano subìto una lesione cerebrale traumatica (TBI), è stata riportata una diminuzione della mortalità in soggetti positivi al Δ9-THC. Nei modelli di topo con lesioni al SNC, la somministrazione preventiva di Δ9-THC ha fornito una protezione contro i disturbi [105].

Sollievo dall’ansia negli esseri umani
Per alleviare l’ansia negli esseri umani, la variabilità delle risposte alla cannabis dipende da molteplici fattori, come le concentrazioni relative di Δ9-THC e di altri fitocannabinoidi. Alcuni studi hanno rilevato che il Δ9-THC facilita l’estinzione della paura.[2,45]. Il 9-THC interrompe il riconsolidamento di una memoria di paura in un modo che dipende dall’attivazione del CB1. Negli esseri umani, il dronabinol orale (9-THC sintetico) impedisce il recupero della paura. In generale, le condizioni associate allo stress cronico sembrano essere positivamente reattive ai fitocannabinoidi. Studi su modelli di ratti hanno riportato che i cannabinoidi hanno prevenuto gli effetti dello stress acuto sull’apprendimento e sulla memoria e hanno migliorato la neuroplasticità, il comportamento e le misure neuroendocrine di ansia e depressione[1,8,17,91,96,107,112,123,128].

Cancro
CBD e THC – Il cancro è una malattia caratterizzata dalla divisione incontrollata delle cellule e dalla loro capacità di diffondersi. I nuovi agenti antitumorali sono spesso testati per la loro capacità di indurre l’apoptosi e mantenere costante la popolazione cellulare. Nei primi anni ’70, è stato dimostrato che i fitocannabinoidi inibiscono la crescita tumorale e prolungano la vita dei topi affetti da adenocarcinoma polmonare. Studi successivi hanno dimostrato che i cannabinoidi inibiscono la crescita delle cellule tumorali e inducono l’apoptosi modulando diversi percorsi di segnalazione cellulare anche in gliomi, linfomi, prostata, seno, pelle e cellule tumorali del pancreas [26,76].

Utilità per glioblastoma multiforme
Il glioblastoma multiforme (GBM) è la classe più frequente di tumori maligni del cervello primitivo. Studi su animali e sull’uomo hanno dimostrato che sia il Δ9-THC che il CBD, combinati e separati, hanno azioni antitumorali significative sulla crescita delle cellule tumorali GBM. Il meccanismo di azione antitumorale del Δ9-THC avviene attraverso la segnalazione di stress ER-correlati e ri-regolazione dei coattivatori trascrizionali che promuovono l’autofagia.

Il CBD riduce la crescita di xenotrapianti tumorali diversi
È stato inoltre dimostrato che il CBD riduce la crescita di diversi tipi di xenotrapianti tumorali, compresi i gliomi. Si ritiene che il meccanismo d’azione del CBD sia l’aumento della produzione di ROS nelle cellule di glioma, che induce citotossicità, apoptosi e autofagia [71,74,75,76]. Il CBD è in grado di inibire l’invasione delle cellule tumorali e metastasi mediate dall’inibizione del fattore di crescita epidermica, NF-κB, e le vie mTOR. percorso di segnalazione mTOR agisce come il regolatore centrale del metabolismo cellulare, la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza, ed è fondamentale per la soppressione del tumore. Il CBD riduce anche l’angiogenesi attraverso azioni sia sul tumore che sulle cellule endoteliali [111]. La somministrazione combinata di THC e CBD è attualmente oggetto di studio terapeutico negli studi sull’uomo [26,71,110,111].

Nel febbraio 2017, la GW Pharmaceuticals ha annunciato i risultati positivi di uno studio clinico di fase 2 controllato con placebo sulla combinazione di Δ9-THC e CBD in 21 pazienti con GBM ricorrente. I risultati hanno mostrato un tasso di sopravvivenza di un gruppo di trattamento di un anno dell’83% rispetto al 53% dei pazienti della coorte placebo (P = 0,042). La sopravvivenza mediana era superiore a 550 giorni rispetto ai 369 giorni del gruppo placebo. GW Pharmaceuticals ha successivamente ricevuto la designazione di medicinale orfano dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) per la loro combinazione di Δ9-THC e CBD per il trattamento del glioma maligno[47].

Epilessia intrattabile
Cannabidiolo – I rapporti sull’uso di cannabis nel trattamento dell’epilessia risalgono al 1800 a.C. Rapporti scientifici appaiono nel 1881 da neurologi che utilizzano la canapa indiana per trattare l’epilessia con grande successo [104]. L’uso della terapia con cannabis per il trattamento dell’epilessia è diminuito con l’introduzione del fenobarbital e della fenitoina e con l’approvazione di leggi che proibiscono l’uso di marijuana negli Stati Uniti.

Esperimenti con Δ9-THC hanno dimostrato una ipereccitabilità di rimbalzo nel SNC nei topi, con una maggiore eccitabilità neuronale e una maggiore sensibilità alle convulsioni e non è stato utilizzato sulla maggior parte delle prove di epilessia intrattabile. Il CBD, tuttavia, produce effetti antiepilettici e anticonvulsivanti sia in vitro che in vivo.[64,51,61,62,63,85].

Più recentemente, nel 1980, Cunha et al., hanno pubblicato uno studio in doppio cieco che ha valutato il CBD per l’epilessia intrattabile in 16 pazienti con crisi epilettiche. Ogni paziente ha ricevuto 200-300 mg al giorno di CBD o placebo insieme a farmaci antiepilettici per un massimo di 4 mesi[25]. È emerso che nel gruppo di trattamento 7 su 8 hanno risposto con meno convulsioni. Nel gruppo placebo 1 su 8 ha risposto con meno convulsioni. [25.124.129]. Da quando è stato pubblicato questo rapporto, c’è stato un rinnovato interesse per la marijuana medica per uso clinico, ma la maggior parte degli studi sono casi isolati e piccoli studi clinici. Tutti questi elementi suggeriscono che il CBD, il composto non psicoattivo della cannabis, può essere potenzialmente utile per il controllo delle crisi refrattarie ai farmaci.

Come con la maggior parte delle ricerche sui cannabinoidi condotte finora, condurre studi può essere difficile a causa del limitato accesso legale alla marijuana di grado medico e agli estratti di fitocannabinoidi. Il CBD derivato dalla canapa, tuttavia, ha recentemente subito una minore regolazione e di conseguenza la ricerca che utilizza il CBD per l’epilessia refrattaria ha sperimentato una recrudescenza.

Il CBD riduce l’iperattività neuronale in epilessia
L’effetto complessivo del CBD sembra portare a una riduzione dell’iperattività neuronale in epilessia. [20,56] Come discusso in precedenza, il recettore CB1 è un recettore presinaptico accoppiato a G-proteine che attiva i canali del calcio a tensione controllata e migliora la conduzione dei canali del potassio nei terminali presinaptici. Mentre il Δ9-THC si lega direttamente ai recettori CB1, il CBD ha effetti indiretti aumentando l’espressione endogena dell’anandamide. L’anandamide colpisce l’eccitabilità nelle reti neuronali attivando il canale transitorio recettore potenziale (TRP) catione. La regolazione del CBD dell’omeostasi Ca2+ attraverso diversi meccanismi può contribuire a queste azioni, in particolare per crisi parziali o generalizzate [62].

Cannabinoidi endogeni
I cannabinoidi endogeni sembrano influenzare l’iniziazione, la propagazione e la diffusione delle crisi. Gli studi hanno identificato difetti nell’ECS in alcuni pazienti con disturbi delle crisi refrattarie, in particolare con bassi livelli di anandamide e ridotto numero di recettori CB1 nel CSF e nella biopsia tissutale. Inoltre, l’ECS è fortemente attivato da crisi epilettiche, e la ri-regolazione di attività dei recettori CB1 ha effetti antisettici.

La società farmaceutica,GW Pharmaceuticals sta attualmente sviluppando il farmaco CBD, Epidiolex® che è un estratto CBD purificato a base di olio al 99% dalla pianta di cannabis. I risultati di un recente studio condotto nel 2015 su 137 persone affette da epilessia resistente al trattamento in aperto (senza controllo placebo) hanno indicato che 12 settimane di Epidiolex® hanno ridotto il numero mediano di convulsioni del 54%[29,30]. In particolare, i soggetti in questo studio variavano da 2 a 26 anni con un’età media di 11. Il dosaggio di CBD (Epidiolex ®) era di 2-5 mg / kg al giorno, somministrato fino a intolleranza o fino ad una dose massima di 25 mg / kg o 50 mg / kg al giorno (a seconda del sito di studio). Anche se questo studio ha cercato esclusivamente gli effetti sull’incidenza delle crisi, nessuna prova suggerisce che gli effetti anti-settici della CBD sono limitati al trattamento di questa condizione. Altri studi open-label di Epidiolex ® sono in corso negli Stati Uniti. Attualmente la FDA ha dato il permesso di utilizzare questo farmaco per “uso umanitario” per un numero limitato di soggetti con sindromi di epilessia resistente al trattamento, come la sindrome di Lennox-Gastaut (un’epilessia infantile, resistente al trattamento caratterizzato da molteplici tipi di convulsioni e ritardi di sviluppo) nei bambini e negli adulti e la sindrome di Dravet (una grave epilessia mioclonica di infanzia) in È inoltre in corso lo sviluppo di forme sintetiche di CBD per il trattamento delle crisi epilettiche e di altri disturbi reattivi al fitocannabinoide CBD.

Nonostante i dati preclinici della GW Pharmaceutical e i rapporti aneddotici sull’efficacia della cannabis nel trattamento dell’epilessia, una revisione Cochrane del 2014 ha concluso che “al momento non si possono trarre conclusioni affidabili sull’efficacia dei cannabinoidi come trattamento per l’epilessia”. Questo rapporto ha notato che questa conclusione era dovuta principalmente alla mancanza di dati adeguati provenienti da studi randomizzati e controllati di Δ9-THC, CBD o qualsiasi altro cannabinoide in combinazione.[28,38,43,83]

Sicurezza
Una revisione completa della sicurezza e degli effetti collaterali del CBD nel 2016 su studi animali e umani ha descritto un eccellente profilo di sicurezza del CBD negli esseri umani a un’ampia varietà di dosi. Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stati stanchezza, diarrea e variazioni di appetito/peso [57]. Negli studi comparativi di altri farmaci usati per il trattamento di queste patologie, il CBD ha anche un profilo molto favorevole di effetti collaterali. Il CBD ha interazioni con i comuni enzimi epatici (farmaci)-metabolizzanti, appartenenti alla famiglia dei citocromi P450. Pertanto, devono essere considerate le interazioni con i trasportatori di droga e le interazioni con i farmaci[6].

CBD – migliore profilo di sicurezza rispetto ad altri cannabinoidi
Il CBD ha anche un profilo di sicurezza migliore rispetto ad altri cannabinoidi, come il THC. Ad esempio, dosi elevate di CBD (fino a 1500 mg/giorno) sono ben tollerate negli animali e nell’uomo. A differenza del THC, il CBD non altera la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna o la temperatura corporea, non induce la catalisi, né altera le funzioni psicomotorie o psicologiche[92]. Questo migliore profilo di sicurezza può essere il risultato della sua mancanza di proprietà agonistiche dirette nei recettori dei cannabinoidi[4].

Nabilone analogico sintetico
Un analogo sintetico del Δ9-THC, il nabilone (Cesamet™; Valeant Pharmaceuticals North America), è stato approvato nel 1981 per la soppressione della nausea e del vomito prodotti dalla chemioterapia. Il Δ9-THC sintetico, dronabinol (Marinol®; Solvay Pharmaceuticals), è stato successivamente autorizzato nel 1985 come antiemetico e nel 1992 come stimolante dell’appetito. La capacità del Δ9-THC di stimolare il recettore CB1 è paradossalmente sia la ragione principale che lo svantaggio contro il suo uso terapeutico. Infatti, come discusso di seguito, gli effetti psicotropi e il rischio potenziale di effetti collaterali cardiaci, tolleranza e dipendenza, limitano l’applicazione di Δ9-THC sintetico o da fonte vegetale in molte applicazioni terapeutiche[87].

Effetti negativi
La revisione AAN 2014 di 34 articoli sulla SM che usano cannabinoidi di varie forme ha evidenziato diversi effetti negativi. I sintomi riportati includevano nausea, aumento della debolezza, cambiamenti comportamentali o dell’umore (o entrambi), ideazione suicida o allucinazioni, vertigini o sintomi vasovagali (o entrambi), stanchezza e sentimenti di intossicazione. Psicosi, disforia e ansia erano associate ad alte concentrazioni di THC. Tuttavia, nessun decesso diretto o overdose è stato attribuito alla marijuana, anche nei consumatori ricreativi di marijuana sempre più potente, forse a causa della mancanza di recettori endocannabinoidi nel tronco cerebrale[66].

In una recente modifica della normativa da parte dell’Agenzia Mondiale Antidoping o dell’AMA, il CBD non sarà più elencato come sostanza vietata per le competizioni sportive internazionali per il 2018. L’agenzia ha osservato che il Δ9-THC continuerà ad essere vietato. WADA ha emesso con questa sentenza che notava che il CBD estratto dalle piante di cannabis può ancora contenere concentrazioni variabili di THC. Il CBD estratto dall’impianto di canapa ha per definizione <0,3% Δ9-THC.

Dosaggio
Non rientra nell’ambito di questo riesame fornire raccomandazioni significative per il dosaggio di CBD o Δ9-THC. Come altri cannabinoidi, il CBD produce curve dose-risposta a forma di campana e può agire con meccanismi diversi a seconda della sua concentrazione o della presenza simultanea di altri cannabinoidi-ligandi[11,70]. In generale, a causa delle significative proprietà psicoattive del Δ9-THC, la gamma di dosi terapeutiche è limitata dagli effetti collaterali. Con 850 marchi di prodotti CBD derivati dalla marijuana e 150 prodotti derivati dalla canapa attualmente in commercio e un numero ancora maggiore di estratti di piante di Δ9-THC e marijuana coltivate per produrre la massima concentrazione di Δ9-THC, le raccomandazioni per il dosaggio universale sono quasi impossibili.

Prescrizione di marijuana medica
In definitiva, prescrivere marijuana medica come trattamento primario o come terapia aggiuntiva richiederà un’estrema cura e conoscenza degli obiettivi e delle aspettative del paziente per il trattamento. Gli Stati che hanno permesso la marijuana medica hanno generalmente richiesto la formazione e la certificazione delle competenze prima di prescrivere. Ci sono domande generali sullo screening che dovrebbero essere prese in considerazione prima di raccomandare la marijuana ad un paziente. Tali domande dovrebbero comprendere almeno quanto segue: [118].

– Vi è documentazione che il paziente ha avuto fallimento di tutti gli altri farmaci convenzionali per curare il suo disturbo?
– Avete consigliato al paziente (documentato dal consenso informato firmato del paziente) riguardo ai rischi medici dell’uso di marijuana medica, psicologica e sociale (come la compromissione delle capacità di guida o di lavoro) e l’assuefazione?
– Il suo paziente ha una storia di abuso di marijuana o di altre droghe psicoattive e tossicomanigene?
– Vorrà un test periodico dei farmaci?
– Conoscerete la standardizzazione e il contenuto di potenza della marijuana medica da usare e se è priva di contaminanti?

Approvazioni FDA
La FDA ha approvato i farmaci sintetici Cesamet®, Marinol® e Syndros® per usi terapeutici negli Stati Uniti. Nelle indicazioni pubblicate dalla FDA sono inlcusi nausea e il trattamento dell’anoressia associata alla perdita di peso nei pazienti affetti da AIDS. Marinol® e Syndros® includono il principio attivo dronabinol, un delta-9-THC sintetico. Cesamet® contiene il principio attivo nabilone che ha una struttura chimica simile al THC ed è anche derivato sinteticamente. Anche se questi farmaci sono spesso citati nella ricerca clinica umana, il loro uso generale è limitato sulla base sia di effetti collaterali e vincoli di indicazione.

CONCLUSIONI
Sebbene le leggi federali e statali siano incoerenti sulla legalità della produzione di cannabis, i suoi benefici per la salute sempre più documentati la rendono ancora una volta rilevante in medicina. Le ricerche attuali indicano che i fitocannabinoidi hanno un potente potenziale terapeutico in una varietà di disturbi, principalmente attraverso la loro interazione con l’ECS. Il CBD è di particolare interesse per le sue ampie capacità e la mancanza di effetti collaterali in una varietà di condizioni neurologiche e malattie.

Legalizzazione della marijuana in molti stati: necessaria una maggiore conoscenza

A causa della rapida legalizzazione della marijuana medica da parte della maggioranza delle legislature statali negli Stati Uniti, i medici si trovano di fronte ad una mancanza di istruzione formale e di conoscenze di base sulle possibili indicazioni, effetti collaterali, interazioni e dosaggio quando prescrivono marijuana medica. A causa delle restrizioni federali sulla ricerca umana negli Stati Uniti, ci mancano il numero e la qualità delle sperimentazioni umane tipicamente utilizzate quando si prescrive un farmaco. Questo esame dei benefici neurologici dei fitocannabinoidi ha dimostrato benefici significativi per la protezione neurologica e la riduzione delle malattie in un’ampia varietà di malattie e condizioni neurologiche negli esseri umani.

Traduzione dall’inglese a cura di WEEDUP®

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Nota bene: tutte le informazioni presenti all’interno del presente articolo sono da intendersi con il solo scopo informativo; esse non sostituiscono in alcun modo il parere medico e non rappresentano una prescrizione o una cura. Si consigli di consultarsi con il proprio medico prima di assumere qualsiasi sostanza.

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