Cannabis e SLA: potenziali effetti terapeutici

I cannabinoidi possono rappresentare un potenziale strumento terapeutico nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA)?

(di Sabrina Giacoppo e Emanuela Mazzon)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la malattia degenerativa più comune nel sistema dei motoneuroni. Negli ultimi anni è stato rivolto un interesse crescente verso la scoperta di nuovi approcci terapeutici innovativi e più sicuri per il trattamento della SLA. In questo contesto, i composti bioattivi della cannabis sativa hanno mostrato effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi nei modelli preclinici di malattie del sistema nervoso centrale. Tuttavia, la maggior parte degli studi che hanno dimostrato la capacità dei cannabinoidi di ritardare la progressione della malattia e di prolungarne la sopravvivenza nella SLA sono stati condotti su modelli animali, mentre i pochi studi clinici che hanno esaminato i medicinali a base di cannabinoidi si sono concentrati solo sulla riduzione dei sintomi correlati alla SLA e non sul controllo del progredire della malattia.

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la malattia degenerativa più comune nel sistema dei motoneuroni. L’incidenza è di circa 1-3 casi su 100.000 persone all’anno. In Italia si stimano almeno 3.500 pazienti e 1.000 nuovi casi all’anno (http://www.osservatoriomalattierare.it/sla). La SLA è caratterizzata da un’incessante progressione della debolezza muscolare fino ad arrivare al decesso, tipicamente dovuto a insufficienza muscolare respiratoria. Generalmente, i pazienti con SLA presentano una serie di sintomi clinici, tra cui debolezza, spasticità, cachessia, disartria e dolore derivato dall’immobilità (Zarei et al., 2015). Le forme più abbondanti di SLA sono sporadiche (90%), ma la malattia può essere anche familiare (10%), associata a mutazioni genetiche. […]
Sebbene i meccanismi patogeni alla base della SLA siano ancora sconosciuti, si ritiene che la SLA possa avere un’eziologia multifattoriale, in cui i fattori ambientali possono contribuire in modo significativo all’attivazione della patologia. Inoltre, diversi meccanismi, tra cui disfunzione mitocondriale, aggregazione proteica, stress ossidativo, eccessiva attività del glutammato, infiammazione e apoptosi, sono coinvolti nella patogenesi della SLA che porta alla morte delle cellule dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale (Zarei et al., 2015).
Ad oggi, l’unica terapia disponibile per la SLA è il riluzolo, che con la sua azione anti-glutammatergica è in grado di inibire il rilascio presinaptico di glutammato, molto probabilmente bloccando i canali del sodio a tensione controllata. Tuttavia, il riluzolo ha un’efficacia terapeutica limitata ed è anche in grado di prolungare solo moderatamente la sopravvivenza del paziente (Miller et al., 2007). È pertanto necessario sviluppare con urgenza nuovi approcci terapeutici innovativi e più sicuri, almeno volti a ritardare i processi neurodegenerativi della malattia in corso.
Negli ultimi anni, un crescente interesse è stato focalizzato sui cannabinoidi, i composti bioattivi della cannabis sativa, per via dei loro effetti antiossidanti, antinfiammatori e anti-eccitatossici presenti nei modelli preclinici di malattie del sistema nervoso centrale (Croxford, 2003).

Panoramica sui cannabinoidi nella gestione della SLA

La pianta della cannabis, conosciuta anche come marijuana, contiene oltre 500 composti naturali e circa 70 di questi sono classificati come cannabinoidi (Fischedick et al., 2009). La scoperta del Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) come principio psicoattivo principale nella Cannabis, così come l’identificazione di numerosi cannabinoidi non psicoattivi come cannabidiolo (CBD), cannabigerolo (CBG), cannabinolo (CBN), cannabicromene (CBC), Δ9-tetraidrocannabivarina (Δ9-THCV) e cannabidivarina (CBDV), ha portato a una crescita significativa della ricerca volta a comprendere gli effetti terapeutici di questi composti.
I cannabinoidi esercitano molte delle loro attività legando i recettori dei cannabinoidi (CB). Ad oggi, due tipi di recettori sono stati identificati per avere diversa distribuzione dei tessuti e diversi meccanismi di segnalazione. I recettori CB1 sono espressi principalmente sui neuroni e sulle cellule gliali in varie parti del cervello, mentre i recettori CB2 si trovano prevalentemente nelle cellule del sistema immunitario. Entrambi i recettori CB1 e CB2 appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR) che, dopo il legame e la segnalazione con agonisti cannabinoidi, esercitano un effetto inibitorio sull’adenilato ciclasitività, l’attivazione della chinasi proteica attivata da mitogeni, la regolazione dei canali di calcio e potassio e altri percorsi di trasduzione del segnale (Munro et al., 1993). Inoltre, ci sono sempre più prove a sostegno dell’esistenza di ulteriori recettori dei cannabinoidi (no-CB1 e no-CB2) sia nel sistema centrale che in quello periferico, identificati nei topi CB1 e CB2-knockout, che coinvolgono vie intracellulari che svolgono un ruolo chiave nella fisiologia neuronale. Questo tipo di recettori include il potenziale vanilloide dei recettori transitori di tipo 1 (TRPV1), il recettore 55 (GPR55), il recettore 18 (GPR18), il recettore 119 (GPR119) e il sottotipo 1A (5-HT1A) del recettore 5-idrossitriptamina (Pertwee et al., 2010).Si ritiene che il Δ9-THC, di cui sono noti gli effetti psicotropi, svolga la maggior parte delle sue azioni nei recettori CB1 e CB2 del SNC. I fitocannabinoidi non psicotropi esercitano molteplici effetti farmacologici attraverso i recettori CB1/CB2 così come i recettori no-CB1 e no-CB2 (Pertwee et al., 2010).
In generale, studi recenti hanno dimostrato che i cannabinoidi inibiscono il rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie nei modelli preclinici neurologici sopprimendo in questo modo la risposta infiammatoria (Velayudhan et al., 2014). Essi mostrano anche una potente azione nell’inibire lo stress ossidativo e nitrosativo, modulando l’espressione della sintasi inducibile dell’ossido nitrico e riducendo la produzione di specie reattive di ossigeno (ROS) (Velayudhan et al., 2014). Inoltre, i cannabinoidi hanno dimostrato di esercitare un’azione anti-glutammatergica inibendo il rilascio di glutammato e potenziando l’effetto del neurotrasmettitore inibitorio acido gamma-aminobutirrico (GABA) (Croxford, 2003). Quasi tutte queste proprietà dimostrate da questi composti, hanno spinto i ricercatori a indagare i loro potenziali effetti terapeutici nella SLA, fornendo risultati interessanti.

Effetti neuroprotettivi dei cannabinoidi nel modello sperimentale di SLA

Recenti studi in vivo sostengono che i cannabinoidi possono essere utili come agenti neuroprotettivi nella SLA. Il modello murino più comunemente usato per la SLA umana è il topo transgenico hSOD (G93A), geneticamente progettato per sviluppare sintomi clinici simili a quelli osservati negli esseri umani con SLA.
Il trattamento con Δ9-THC nei topi ALS hSOD(G93A), sia prima che dopo l’insorgenza dei segni, migliora la compromissione motoria e aumenta la sopravvivenza del 5% probabilmente attraverso la sua attività anti-glutammatergica e antiossidante (Raman et al., 2004). Inoltre, è stato dimostrato che il Δ9-THC attenua lo stress ossidativo nelle colture primarie del midollo spinale di topo ALS hSOD(G93A), esposte all’idroperossido di terz-butile ossidante (TBH) in presenza di Δ9-THC e SR141716A, l’antagonista del recettore CB1, valutato mediante rilascio di lattato deidrogenasi (LDH) e SOD-1. In particolare, l’effetto antiossidante del Δ9-THC non era mediato dal recettore CB1; poiché l’antagonista del recettore CB1 SR141716A non diminuiva l’effetto antiossidante (Raman et al., 2004). Il Δ9-THC è stato dimostrato anche utile contro l’eccitotossicità prodotta da acido cainico in colture neuronali primarie, ottenuto da ALS hSOD (G93A) midollo spinale di topo, mediante attivazione del recettore CB1. In questo caso, l’effetto neuroprotettivo è stato bloccato con l’antagonista del recettore CB1, SR141716A, che indica un effetto mediato dal recettore (Raman et al., 2004). Pertanto, il trattamento con cannabinoidi può ridurre gli elevati livelli di glutammato osservati durante la SLA modulando gli eventi di eccitotossicità.
Inoltre, il trattamento con cannabinolo (CBN), un cannabinoide non psicotropo, grazie alla sua residua affinità con i recettori CB1, è in grado di ritardare significativamente l’insorgenza della malattia nei topi con SLA hSOD(G93A) impiantati per via sottocutanea con mini-pompe osmotiche. Tuttavia, i meccanismi molecolari non sono ancora definiti; al contrario, la sopravvivenza non è stata influenzata (Weydt et al., 2005).
Allo stesso modo, un ritardo significativo nella progressione della malattia è stato riscontrato  quando l’agonista del recettore CB1/CB2 WIN 55.212-2 è stato somministrato intraperitonealmente a topi con SLA hSOD (G93A) che iniziano dopo l’insorgenza di insufficienza motoria e tremore (a 90 giorni di età), tuttavia, la sopravvivenza non è stata estesa (Bilsland et al., 2006). L’ablazione genetica dell’enzima FAAH (fatty acid amide hydrolase), che provoca un aumento dei livelli dell’endocannabinoide anandamide, ha impedito la comparsa di segni di malattia in topi di 90 giorni con SLA hSOD(G93A). Tuttavia, l’elevazione dei livelli di cannabinoidi con ablazione WIN55, 212-2 o FAAH non ha avuto alcun effetto sulla durata della vita. Al contrario, la delezione di CB1 non ha avuto effetti sull’insorgenza della malattia nei topi con SLA HSOD(G93A), ma ha allungato la durata della vita di 15 giorni, con un aumento del 13% della sopravvivenza. Pertanto, gli effetti benefici mostrati dai cannabinoidi possono essere mediati da recettori non-CB1, ma presumibilmente da recettori CB2. Inoltre, gli effetti neuroprotettivi dei cannabinoidi sono stati attribuiti a una diminuzione dell’attivazione microgliale, al rilascio di glutammato presinaptico e alla formazione di ROS (Bilsland et al., 2006).
Inoltre, è stato dimostrato che mRNA, legame recettoriale e la funzione di CB2, ma non CB1, recettori sono drammaticamente e selettivamente up-regolato nel midollo spinale dei topi con SLA hSOD (G93A) in un modello temporale parallelo progressione della malattia (Shoemaker et al., 2007). È stato trovato che la somministrazione intraperitoneale giornaliera dell’agonista CB2 selettivo AM-1241, iniziata dopo l’insorgenza della malattia nei topi con SLA HSOD(G93A), ha ritardato la compromissione motoria e aumentato la sopravvivenza del 56%. Gli effetti benefici dei cannabinoidi potrebbero essere potenzialmente mediati attraverso la soppressione mediata dal recettore CB2 dell’attivazione microgliale/macrofagica nel midollo spinale dei topi G93A sintomatici e che i recettori CB2 sono selettivamente up-regolato nel midollo spinale come misura compensativa e protettiva (Shoemaker et al., 2007). […]
Alcuni anni fa, gli effetti neuroprotettivi di una miscela di due estratti in circa un rapporto 1:1 (2,7 mg di Δ9-THC e 2,5 mg di CBD) commercialmente noto come Sativex® sono stati studiati utilizzando topi transgenici ALS hSOD(G93A) (Moreno-Martet et al., 2014). Il Sativex® si è dimostrato efficace nel ritardare la progressione della SLA nelle fasi iniziali della malattia e nella sopravvivenza degli animali, sebbene l’efficacia sia diminuita durante la progressione della malattia. Inoltre, è stato dimostrato che si verificano cambiamenti nella segnalazione degli endocannabinoidi, in particolare una forte sovra-regolazione dei recettori CB2 nei topi transgenici SOD (G93A) insieme ad un aumento dell’enzima NAPE-PLD, che è responsabile della generazione di anandamide (N-arachidonoylethanolamine), il legante dei recettori cannabinoide e vanilloide (Moreno-Martet et al., 2014). Pertanto, l’efficacia dei cannabinoidi nel rallentare la progressione della SLA, nell’aumentare l’aspettativa di vita e nel ridurre la gravità complessiva della malattia è dovuta principalmente all’attivazione dei recettori CB2. Più in particolare, è stato ampiamente dimostrato che i farmaci che attivano i recettori CB2, espressi prevalentemente in cellule immunitarie e tessuti non neuronali, riescono a migliorare i sintomi di diverse malattie infiammatorie (Walter e Stella, 2004). Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare gli effetti neuroprotettivi dei cannabinoidi che prendono di mira i recettori CB2.

Potenziali effetti terapeutici dei cannabinoidi nella SLA umana

Il sistema dei cannabinoidi sembra essere coinvolto nella patogenesi della SLA. Il midollo spinale dei pazienti con SLA mostra danni ai motoneuroni marcati da microglie/macrofagi CB2-positivi. Inoltre, un recente studio che ha analizzato la microglia attivata dal midollo spinale in pazienti affetti da SLA umana ha dimostrato un aumento dei recettori CB2. Quindi tutti questi dati mostrano come la modifica dei processi mediati da CB2 possa modificare la progressione della SLA e quanto il sistema endocannabinoide sia potenzialmente coinvolto nella riduzione dell’infiammazione neurologica, dell’eccitotossicità e del danno cellulare ossidativo (Yiangou et al., 2006). La possibilità che i cannabinoidi possano fornire effetti terapeutici nella SLA è stata studiata anche a livello clinico. Tuttavia, il piccolo numero di persone con SLA che hanno riferito di aver usato la cannabis e i pochi studi condotti sulla SLA umana, rendono difficile l’interpretazione dei risultati raggiunti. Tuttavia, si ritiene che la cannabis potrebbe essere utile nel trattamento sintomatico della SLA.

Secondo un singolo studio osservazionale su pazienti con SLA solo il 10% che ha ammesso di aver consumato cannabis, ha rivelato un moderato sollievo da diversi sintomi, tra cui perdita di appetito, depressione e dolore (Carter e Rosen, 2001; Amtmann et al., 2004).

Inoltre, la spasticità è un problema importante anche per i pazienti con SLA, che hanno riferito che la cannabis può migliorare la spasticità soggettivamente (Amtmann et al., 2004). Inoltre, uno studio randomizzato sul crossover in doppio cieco, che ha esaminato la sicurezza e la tollerabilità del Δ9-THC nei pazienti con SLA, ha rivelato che la somministrazione orale di Δ9-THC era ben tollerata, ma che era stata riscontrata un’attenuazione non significativa della frequenza e dell’intensità dei crampi. Altri studi hanno confermato gli stessi risultati, dimostrando che la cannabis è notevolmente sicura e che realisticamente non c’è possibilità di sovradosaggio.
Non ci sono studi clinici che finora abbiano provato a dimostrare il potenziale dei cannabinoidi come terapie che modificano la malattia, come ampiamente supportato da studi sperimentali, quindi questa ipotesi rimane una grande sfida per la ricerca futura.

Conclusione

Alla luce dei risultati di cui sopra, esiste una valida motivazione per proporre l’uso di composti a base di cannabinoidi nella gestione farmacologica dei pazienti con SLA. I cannabinoidi sono infatti in grado di ritardare la progressione della SLA e di prolungare la sopravvivenza. Tuttavia, la maggior parte degli studi che hanno indagato il potenziale neuroprotettivo di questi composti nella SLA sono stati condotti in modelli animali, mentre i pochi studi clinici che hanno investigato i farmaci a base di cannabinoidi si sono concentrati solo sulla riduzione dei sintomi correlati alla SLA, non sul controllo della progressione della malattia. Questa rimane la sfida principale per il futuro e potrebbe essere facilitata dalla recente approvazione del primo farmaco a base di cannabinoidi (Sativex®) disponibile per uso clinico. Negli ultimi anni, un interesse crescente si è focalizzato sull’approccio combinato con i farmaci esistenti, al fine di massimizzare l’efficacia terapeutica e minimizzare gli effetti collaterali comunemente osservati con le terapie convenzionali.

Traduzione dall’inglese a cura di WEEDUP®

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Nota bene: tutte le informazioni presenti all’interno del presente articolo sono da intendersi con il solo scopo informativo; esse non sostituiscono in alcun modo il parere medico e non rappresentano una prescrizione o una cura. Si consigli di consultarsi con il proprio medico prima di assumere qualsiasi sostanza.

 

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