CBD e epilessia

CBD e epilessia: cosa non sappiamo?

L’interesse per i prodotti a base di cannabis per il trattamento dell’epilessia refrattaria è cresciuto esponenzialmente negli ultimi anni. La marijuana e altri prodotti a base di cannabis ad alto contenuto di Δ9-THC (tetraidrocannabinolo), utilizzati principalmente per scopi ricreativi, sono generalmente inadatti a questa indicazione, soprattutto perché il THC è spesso causa di effetti indesiderati. Rispetto al THC, il CBD (cannabidiolo) mostra invece un profilo anticonvulsivante meglio definito ed è in gran parte privo di effetti collaterali psicoattivi.

Nel corso degli anni, questo ha portato ad un uso crescente di estratti ricchi di CBD nei disturbi delle crisi, specialmente nei bambini. Anche se il miglioramento del controllo delle crisi e altri benefici sul sonno e il comportamento sono stati spesso segnalati, l’interpretazione dei dati è resa difficile dalla natura incontrollata di queste osservazioni. Tuttavia, le prove relative alla potenziale efficacia anticonvulsivante dei cannabinoidi hanno raggiunto un punto di svolta negli ultimi 12 mesi, con il completamento di tre studi di alta qualità sulla terapia aggiuntiva controllata con placebo di un prodotto a base di CBD purificato somministrato a pazienti con sindrome di Dravet e sindrome di Lennox-Gastaut1.

La sindrome di Dravet è una forma molto rara e grave di epilessia, descritta per la prima volta nel 1978 dal medico francese Dr. Charlotte Dravet. Si stima una frequenza di 1:22000. Tipicamente i bambini, inizialmente sani, soffrono di grandi crisi (grande male) nel primo anno di vita. Spesso queste crisi hanno una durata particolarmente lunga e possono essere bloccate solo con farmaci. L’interruzione di una crisi è molto difficile soprattutto nei bambini piccoli, fattore che molto spesso rende necessario un immediato intervento medico. Fino all’età adulta persiste il pericolo di uno Status Epilepticus che può mettere in pericolo la vita del bambino (un attacco di oltre 20 minuti). In concomitanza o successivamente possono verificarsi anche mioclonie o assenze. La resistenza alle terapie di questo quadro clinico pone medici e genitori davanti a grandi sfide2.

La sindrome di Lennox-Gastaut è una forma rara e grave di epilessia caratterizzata da frequenti crisi a grappolo e gravi danni cognitivi, che comincia a manifestarsi tra i 2 e i 6 mesi di vista, anche se nella maggior parte dei casi può presentarsi più tardivamente, anche intorno ai 6-10 anni. Caratteristica peculiare della sindrome di Lennox-Gastaut è che il paziente perde gradualmente coscienza e la recupera lentamente. Non rare sono le cadute con eventuali traumatismi. La gravità è ulteriormente accentuata dal fatto che non sono presenti, ad oggi, farmaci in grado di trattare pienamente la sindrome di Lennox-Gastaut. Gli attacchi atonici, noti anche come attacchi a goccia, comportano una perdita improvvisa e breve del tono muscolare. Non esiste una cura per questa sindrome e la condizione è estremamente difficile da trattare, poiché non esiste un approccio unico per tutti. I farmaci antiepilettici, come il valproato e la lamotrigina, possono aiutare a controllare le crisi, ma molti bambini che inizialmente rispondono a tali farmaci finiscono per sviluppare in un secondo momento una resistenza3.

Alcuni studi e casi clinici

In studi preclinici, si è scoperto che il CBD è in grado di svolgere un ruolo attivo su una varietà di modelli di crisi, oltre ad esercitare un’azione protettiva, riducendo l’ampiezza e la durata delle scariche. Per uso medicinale, l’assunzione per via orale rappresenta una via di somministrazione del farmaco più facilmente controllabile rispetto all’inalazione. Pertanto, in particolare negli ultimi vent’anni, i consumatori di cannabis per il controllo delle crisi hanno generalmente preferito le preparazioni orali. Allo stesso tempo, la crescente consapevolezza della superiorità del CBD rispetto al THC in termini di sicurezza e potenziale attività anti-convulsivante ha portato a un uso preferenziale di preparati vegetali interi o di oli a base di cannabis o di estratti liquidi arricchiti in contenuto di CBD.

In un sondaggio condotto negli Stati Uniti, l’uso di cannabis in 272 bambini e adulti con una varietà di tipi di crisi era associato ad almeno il 50% di riduzione delle crisi nel 55% dei casi, con il 10% di raggiungimento della libertà dalle crisi, e non c’era alcuna indicazione di un miglioramento che fosse associato preferenzialmente ad un tipo specifico di crisi o sindrome. In un sondaggio retrospettivo su 75 bambini e adolescenti con epilessia refrattaria del Colorado, dove l’uso di marijuana per scopi medici è stato legalizzato nel 2000, un terzo dei pazienti ha subito una riduzione delle crisi maggiore del 50% dopo aver iniziato la terapia con cannabis orale, con il più alto beneficio apparente è stato riportato in quelli con sindrome di Lennox-Gastaut.

Ad oggi, il più grande studio esplorativo sulla tollerabilità e sull’azione anti-convulsivante del CBD riguarda un recente programma di accesso esteso sponsorizzato da un medico in 11 centri di epilessia negli Stati Uniti. Un totale di 214 pazienti di età compresa tra 1 e 30 anni con epilessia grave, sviluppatasi durante l’infanzia e resistente ai farmaci, hanno ricevuto una formulazione liquida a base di olio di CBD puro al 99% a una dose iniziale di 2-5 mg/kg/giorno, elevata fino all’intolleranza o a una dose massima di 25 mg/kg o 50 mg/kg/giorno, a seconda del tipo di studio. Tollerabilità e sicurezza sono state analizzate per il gruppo di 162 pazienti che hanno ottenuto almeno 12 settimane di follow-up, di cui 33 con sindrome di Dravet e 31 con sindrome di Lennox-Gastaut. In questo gruppo, sono stati riportati effetti collaterali in 128 (79%) pazienti, i più comuni dei quali sono sonnolenza (25%), diminuzione dell’appetito (19%), diarrea (19%), stanchezza (13%) e convulsioni (11%). In 5 pazienti si sono verificati effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento (3%). Una valutazione esplorativa dell’efficacia è stata effettuata in un sottogruppo di 137 pazienti, dopo aver escluso pazienti con follow-up inferiore a 12 settimane (n = 52), pazienti senza crisi motorie (n = 21), e pazienti che avevano meno di un anno di età o con una grave malattia metabolica progressiva (n = 3). In questi 137 pazienti, si è verificata una diminuzione mediana del 35% degli attacchi totali, con la più grande riduzione degli attacchi registrata in pazienti con crisi focali (-55%, n = 42) e crisi atoniche (-54%, n = 32). Nove pazienti (7%) sono stati liberati da tutti gli attacchi durante le ultime 4 settimane di follow-up. È interessante notare come si sia osservata una riduzione delle crisi motorie del 50% o superiore nel 51% dei pazienti ai quali veniva somministrato clobazam (n = 70), rispetto al 27% di quelli che non ricevevano clobazam (n = 67). I pazienti ai quali veniva somministrato il clobazam, tuttavia, avevano anche maggiori probabilità di sviluppare effetti collaterali, in particolare sonnolenza e stanchezza. Queste differenze nel risultato in relazione al tipo di co-medicazione possono essere spiegate con l’aumento dei livelli di clobazam plasmatico e N-desmetilclobazam causati dal CBD.
Ulteriori analisi nel set di pazienti sull’efficacia hanno dimostrato che i pazienti con sindrome di Dravet (n = 32) hanno avuto una riduzione mediana del 43% in tutti gli attacchi, mentre per i pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut (n = 30) la riduzione mediana degli attacchi totali è stata del 36%. In un sottogruppo di bambini valutati con un questionario sulla qualità della vita compilato da chi prestava loro assistenza, la terapia a base di CBD è stata associata a punteggi migliori in rapporto a energia/fatica, memoria, controllo/impotenza, altre funzioni cognitive, interazioni sociali, comportamento e qualità globale della vita, che non erano correlati con i cambiamenti nella frequenza delle crisi. Sono stati riportati in forma sintetica anche i dati risultanti di una coorte più ampia di 261 bambini e giovani adulti dello stesso programma (di cui 44 con sindrome di Dravet e 40 con sindrome di Lennox-Gastaut). Il tasso di convulsioni convulse per l’intera coorte è diminuito del 48% rispetto al basale, mentre le crisi atoniche nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut sono diminuite del 71,1%. Nel complesso, il valore principale di questi studi è quello di fornire una caratterizzazione preliminare del profilo di sicurezza del CBD.

Studi incontrollati più piccoli e casi riportati hanno anche suggerito che il CBD potrebbe essere utile nel trattamento di pazienti con crisi epilettiche resistenti ai farmaci associate al complesso della sclerosi tuberosa, sindrome da epilessia febbrile correlata all’infezione (FIRES), sindrome di Sturge-Weber e crisi parziali maligne in migrazione nell’infanzia4.

Da un ulteriore studio condotto da alcuni ricercatori della Ohio State University è emerso che gli individui con sindrome di Lennox-Gastaut che hanno assunto CBD ogni giorno per 14 settimane hanno visto ridursi di oltre il 50% la frequenza delle crisi atoniche. Nonostante la sindrome di Lennox-Gastaut sia una delle forme più gravi di epilessia, il cannabidiolo può essere una promettente strategia di trattamento, dopo aver scoperto che il composto di cannabis ha più che dimezzato la frequenza delle crisi atoniche nei pazienti con questa patologia5.

Epilessia nei bambini

Un sondaggio tra alcuni genitori di bambini affetti da crisi epilettiche ha evidenziato l’alto tasso di successo aneddotico della cannabis medica usata per trattare le gravi epilessie infantili che resistono ai farmaci antiepilettici convenzionali. Brenda Porter e Catherine Jacobson del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Stanford hanno messo in campo un questionario per i membri di un gruppo Facebook dedicato alla condivisione di informazioni sull’uso di cannabis arricchita con cannabidiolo per sopprimere le crisi nei bambini.
Per essere incluso nel sondaggio, il bambino dei partecipanti aveva bisogno di una diagnosi di epilessia e dell’uso attuale di cannabis arricchita di cannabidiolo. Circa 19 risposte hanno soddisfatto questi criteri: 13 riguardanti bambini con sindrome di Dravet, 4 con sindrome di Doose e altri 2 con sindrome di Lennox-Gastaut e l’epilessia idiopatica, rispettivamente. In media, a ogni bambino erano stati prescritti 12 farmaci antiepilettici convenzionali prima che i loro genitori cercassero un trattamento alternativo poiché i loro attacchi continuavano.
Circa 16 intervistati (84%) hanno detto ai ricercatori che la cannabis arricchita con cannabidiolo ha ridotto la frequenza delle crisi dei loro figli; 2 genitori (11%) hanno riferito che i sintomi dei loro figli si erano completamente fermati, mentre 8 (42%) hanno dichiarato che gli attacchi erano stati ridotti dell’80% o più. I restanti 6 intervistati hanno riferito un calo della frequenza delle crisi nella gamma dal 25% al 60%.
Alcuni genitori hanno riportato altri effetti benefici del trattamento sui loro figli, tra cui una maggiore attenzione, un sonno migliore e un migliore stato d’animo generale. Altri, invece, hanno notato effetti collaterali tra cui sonnolenza e stanchezza.
Alla luce dei risultati, il Dr Porter e la Jacobson hanno detto che un’alta percentuale di successo aneddotico, atteggiamenti positivi dei genitori e una crescente disponibilità di cannabis medica hanno reso il trattamento alternativo “oggetto di un crescente interesse da parte della comunità dell’epilessia”6.

Un ulteriore studio di fase III, che confronta due dosi di CBD con un placebo, è stato condotto dal ricercatore principale e dal primo co-autore dello studio, Orrin Devinsky, MD, professore di neurologia, neurochirurgia e psichiatria alla NYU School of Medicine e direttore del Comprehensive Epilepsy Center della NYU Langone, ed è stato pubblicato online il 17 maggio sul New England Journal of Medicine. Come risultato, i ricercatori hanno riportato una riduzione del 41,9% delle “crisi a grappolo” (un tipo di crisi che comporta una grave perdita di controllo ed equilibrio muscolare) nei pazienti che assumono un regime di 20 mg/kg/d CBD, una riduzione del 37,2% in quelli con un regime di 10 mg/kg/d CBD, e una riduzione del 17,2% in un gruppo al quale è stato somministrato un placebo.
«Questo nuovo studio aggiunge prove rigorose dell’efficacia del cannabidiolo nel ridurre il carico di convulsioni in una grave forma di epilessia e, soprattutto, è il primo studio del suo genere ad offrire maggiori informazioni sul dosaggio corretto», dice il Dr. Devinsky. «Questi sono veri e propri farmaci con reali effetti collaterali, e come fornitori abbiamo bisogno di sapere tutto il possibile su un potenziale trattamento, al fine di fornire una cura sicura ed efficace ai nostri pazienti».
Lo studio ha incluso un liquido sperimentale, formulazione orale di CBD chiamato Epidiolex. Il prodotto è fabbricato da GW Pharmaceuticals, che opera negli Stati Uniti con il nome di Greenwich Biosciences.

I ricercatori hanno arruolato 225 pazienti (dai 2 ai 55 anni) con sindrome di Lennox-Gastaut in 30 siti internazionali in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di due dosi di CBD: 76 pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg/giorno di CBD, 73 hanno ricevuto 10 mg/kg/giorno di CBD e 76 hanno ricevuto un placebo. Tutti i farmaci sono stati divisi in due dosi al giorno per 14 settimane. Il numero di attacchi è stato monitorato a partire da quattro settimane prima dello studio per la valutazione di base, quindi monitorato per tutto il periodo di studio di 14 settimane e successivamente per un controllo di sicurezza di quattro settimane. Gli effetti collaterali si sono verificati nel 94% dei pazienti nel gruppo di 20 mg CBD, 84% nel gruppo di 10 mg CBD, e il 72% di quelli che hanno preso placebo. Gli effetti collaterali sono stati generalmente segnalati come lievi o moderati nella gravità, e quelli che si sono verificati in più del 10% dei pazienti includono sonnolenza, diminuzione dell’appetito, diarrea, infezione delle vie respiratorie superiori, febbre, vomito, rinofaringite, e stato epilettico.

Uno studio condotto dal Dr. Devinsky pubblicato nel maggio scorso New England Journal of Medicine ha mostrato un calo del 39 per cento nella frequenza delle crisi in pazienti con sindrome di Dravet. Questi risultati hanno rappresentato il primo studio clinico randomizzato su larga scala per il composto. Anche gli studi sul CBD condotti dal Dr. Devinsky hanno mostrato risultati positivi per le epilessie resistenti al trattamento7.

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Nota bene: tutte le informazioni presenti all’interno del presente articolo sono da intendersi con il solo scopo informativo; esse non sostituiscono in alcun modo il parere medico e non rappresentano una prescrizione o una cura. Si consigli di consultarsi con il proprio medico prima di assumere qualsiasi sostanza.

 

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

1. Emilio Perucca, Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: Hard Evidence at Last? (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5767492/)
2. Cos’è la sindrome di Dravet? (https://www.dravet.ch/tl_files/dravet/info brochre/Cosa%20e%20la%20Sindrome%20di%20Dravet%20V%202.0%20WEB.pdf)
3. Serena Manfreda, Sindrome di Lennox-Gastaut (http://medmedicine.it/articoli/neurologia-e-psichiatria/sindrome-di-lennox-gastaut)
4. Emilio Perucca, op. cit.
5. Anup Patel, Research In US Shows That Cannabis Compound May Halve Seizures For Patients With Severe Epilepsy (https://www.epilepsyresearch.org.uk/research-in-us-shows-that-cannabis-compound-may-halve-seizures-for-patients-with-severe-epilepsy/)
6. Steve Long, Parents Report High Success Rate for Cannabis-Derived Epilepsy Drug (https://www.epilepsyresearch.org.uk/parents-report-high-success-rate-for-cannabis-derived-epilepsy-drug/)
7. NYU Langone Health / NYU School of Medicine. “Cannabidiol significantly reduces seizures in patients with severe form of epilepsy: Study looked at two doses of cannabis-derived medication’s effectiveness in Lennox-Gastaut syndrome.” ScienceDaily. ScienceDaily, 16 May 2018. (www.sciencedaily.com/releases/2018/05/180516172255.htm)

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