Trattare il morbo di Parkinson con la Cannabis

Trattare il morbo di Parkinson con la Cannabis

I composti della marijuana: un approccio non convenzionale nel trattamento del morbo di Parkinson

(di Mariana Babayeva, Haregewein Assefa, Paramita Basu, Sanjeda Chumki e Zvi Loewy)

Il morbo di Parkinson (PD), un disturbo neurodegenerativo, costituisce la seconda malattia neurologica più comune negli Stati Uniti. Neurologicamente, è caratterizzata dalla degenerazione selettiva di una unica popolazione di cellule, i neuroni nigrostriatali della dopamina. Il trattamento attuale è sintomatico e comporta principalmente la sostituzione della carenza di dopamina. Questa terapia migliora solamente i sintomi motori legati al morbo del Parkinson ed è associata ad una serie di effetti collaterali tra cui la discinesia. Vi è pertando la necessità di un approccio più completo nella gestione della PD. La cannabis e i composti correlati hanno creato un significativo interesse di ricerca come promettente terapia per i disturbi neurodegenerativi e del movimento. In questo articolo si esaminano i potenziali benefici della marijuana medica e dei composti correlati nel trattamento dei sintomi motori e non motori, anche nel rallentare la progressione della malattia. Viene esplorato il potenziale della cannabis per migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da Parkinson.

1. Introduzione

La marijuana, il prodotto grezzo (fiori secchi, steli, semi e foglie) derivato dalla pianta della cannabis sativa, conta al suo interno più di 85 fitocannabinoidi. Il termine fitocannabinoidi è usato per differenziare questi cannabinoidi di origine vegetale dai cannabinoidi sintetici e dai cannabinoidi endogeni strutturalmente diversi (endocannabinoidi endogeni). Tra i fitocannabinoidi, il Cannabidiolo (CBD) e il Δ9-Tetraidrocannabinolo (Δ9-THC, THC) sono i principali costituenti della marijuana. Il Δ9-THC è un agente psicoattivo con proprietà analgesiche e miorilassanti, mentre il CBD è un composto non psicoattivo con dimostrati effetti ipnotici, ansiolitici, antipsicotici, antiossidanti e neuroprotettivi. Il THC è un agonista parziale al recettore 1 (CB1) e al recettore 2 (CB2) dei cannabinoidi, mentre il CBD ha proprietà antagonistiche/agonistiche inverse al recettore CB1 e sembra modulare gli effetti collaterali associati al Δ9-THC, inclusa ansia, tachicardia e fame. Il CBD sembra anche potenziare l’effetto degli endocannabinoidi, inibendo la loro inattivazione, e alleviando così il sintomo psicotico.

Il target della marijuana medica e dei suoi componenti è il sistema endocannabinoide, il quale è coinvolto nella modulazione di una serie di funzioni fisiologiche. Il sistema endocannabinoide comprende gli endocannabinoidi, i recettori dei cannabinoidi e gli enzimi coinvolti nella biosintesi e nell’inattivazione degli endocannabinoidi. I recettori dei cannabinoidi si esprimono principalmente nel sistema nervoso centrale e nel sistema immunitario, ma sono stati identificati anche in una serie di altre parti del corpo, tra cui il sistema cardiovascolare, il sistema nervoso periferico, il sistema riproduttivo e il tratto gastrointestinale. A causa della sua ampia distribuzione e dei suoi effetti su una serie di processi biologici, il sistema cannabinoide è diventato un bersaglio interessante per lo sviluppo di farmaci che possono essere potenzialmente utilizzati per il trattamento di una serie di condizioni patologiche, compresi i disturbi dell’umore e disturbi del movimento come il morbo di Parkinson. I componenti del sistema endocannabinoide sono abbondanti nello striato e in altre parti dei gangli basali e svolgono un ruolo cruciale nel modulare l’attività della dopamina e le funzioni motorie.

Il morbo di Parkinson (PD) è il secondo disturbo neurodegenerativo più comune dopo il morbo di Alzheimer e la quattordicesima causa di morte in tutte le fasce di età negli Stati Uniti. La preponderanza del PD aumenta con l’età ed è dimostrato essere più alta nei maschi piuttosto che nelle femmine in alcune fasce di età. Si stima che il numero di persone con PD raggiungerà i 9 milioni circa entro il 2030 nei 15 paesi più popolosi del mondo. Neurologicamente il PD è caratterizzato dalla distruzione di cellule dopaminergiche nella regione pars compacta della substantia nigra nel mesencefalo, con conseguente carenza di dopamina nei terminali nervosi dello striato nel proencefalo. Questi cambiamenti causano danni non solo al sistema motorio, ma anche al sistema cognitivo e neuropsicologico. La via nigrostriatale è una delle vie della dopamina nel cervello che regola il movimento. La causa esatta della perdita di cellule neuronali è ancora sconosciuta e l’innesco della degenerazione dopaminergica sembra essere multifattoriale, compresi fattori ambientali e suscettibilità genetiche. Clinicamente, il PD è caratterizzato da tremore a riposo, rigidità muscolare, bradicinesia e instabilità posturale ed è anche associato ad una serie di sintomi non motori quali depressione, ansia, costipazione, ipotensione ortostatica, affaticamento e disturbi del sonno, così come, nella malattia avanzata, demenza. Sebbene la carenza di dopamina sia responsabile dei principali sintomi motori della malattia, la perdita di terminali nervosi noradrenergici e serotoninergici nel sistema limbico può spiegare molte delle caratteristiche non motorie osservate nel morbo di Parkinson.

La terapia attuale prevede il trattamento dei sintomi motori del PD attraverso la sostituzione della carenza di dopamina. Questo include il miglioramento della sintesi della dopamina cerebrale attraverso la somministrazione di levodopa, un precursore della dopamina, la stimolazione diretta dei recettori della dopamina, la diminuzione del catabolismo della dopamina, e la stimolazione del rilascio di dopamina e l’inibizione del reuptake della dopamina dai siti presinaptici. Un’altra terapia consiste nel ripristinare il normale equilibrio delle azioni colinergiche e dopaminergiche sui gangli della base utilizzando farmaci anticolinergici.

Tuttavia questi farmaci trattano solo i sintomi motori del morbo di Parkinson e sono associati ad una serie di effetti collaterali. L’uso a lungo termine del levodopa, terapia base per il PD, è associato ad esempio a fluttuazioni motorie e discinesia. Diversi agonisti della dopamina, tra cui pramipexole, ropinirole, rotigotina e apomorfina, vengono usati come monoterapia nella fase iniziale del morbo di Parkinson o come terapia aggiuntiva alla levodopa in pazienti con PD avanzato per ridurre le fluttuazioni motori, ma oltre alla loro limitata efficacia sui sintomi motori e i loro effetti avversi, i farmaci attualmente utilizzati per il trattamento non hanno un effetto sulla progressione della malattia. Pertanto c’è un urgente bisogno di sviluppare trattamenti più sicuri che agiscano sui sintomi motori e non motori del PD e soprattutto che siano in grado di rallentare la progressione della malattia.

È stato dimostrato che la marijuana medica migliora i sintomi motori, tra cui tremore, rigidità e bradicinesia, nonché i sintomi non motori come il dolore e i disturbi del sonno del Parkinson in studi osservazionali. Un’indagine sui pazienti con PD in Colorado, USA, ha anche indicato gli effetti benefici della marijuana nell’alleviare i sintomi non motori del PD. Il cannabidiolo (CBD), uno dei principali costituenti della marijuana, è stato riportato come efficace nel trattamento delle psicosi e dei disturbi del sonno nei pazienti con PD. Un altro fitocannabinoide, il Δ9-tetraidrocannabivarina (Δ9-THCV, THCV), è stato studiato nel modello di malattia animale del PD e ha dimostrato di avere effetti neuroprotettivi e di attenuazione dei sintomi. Pertanto, la marijuana può fornire una terapia alternativa o aggiuntiva per il morbo di Parkinson.

In questo articolo si cerca di indagare qualsiasi prova scientifica che indichi il potenziale uso della marijuana e/o dei suoi componenti per il trattamento del morbo di Parkinson. La revisione mira a (i) esaminare brevemente il trattamento attuale e il bisogno insoddisfatto della terapia del PD, (ii) valutare il ruolo del sistema cannabinoide nella modulazione del movimento e nella neuroprotezione, (iii) esaminare il meccanismo d’azione dei costituenti della marijuana nella modulazione del movimento e dei disturbi associati al PD, (iv) valutare altri effetti benefici della marijuana che contribuiscono al miglioramento del PD, e (v) raccogliere prove scientifiche sul beneficio clinico della marijuana e/o dei suoi costituenti nei pazienti affetti da PD.

2. La marijuana e la sua influenza sul sistema endocannabinoide

La cannabis è stata usata per curare le malattie fin dall’antichità. La marijuana deriva dalla pianta Cannabis sativa L. e contiene i principi attivi noti come cannabinoidi, di cui almeno 85 sono stati identificati come composti unici nella Cannabis. Il potenziale terapeutico di molti di questi leganti rimane ancora in gran parte inesplorato e richiede ulteriori ricerche. Le sostanze chimiche responsabili degli effetti medicinali della marijuana sono il Δ9-Tetraidrocannabinolo (THC) e il Cannabidiolo (CBD). Il THC è il principale ingrediente psicoattivo, che agisce principalmente sul sistema nervoso centrale dove influisce sulle funzioni cerebrali. Il CBD è il principale ingrediente non psicoattivo della cannabis e produce effetti neuroprotettivi e antinfiammatori. Entrambi i composti, TCH e CBD, hanno proprietà anticonvulsivanti e i cannabinoidi in generale rappresentano anche un potente rimedio per alleviare i disturbi motori riducendo i danni motori e la degenerazione dei neuroni. Inoltre, è stato dimostrata l’efficacia dei cannabinoidi in studi preclinici che coinvolgono eccitotossicità, stress ossidativo, neuroinfiammazione e complicazioni motorie associate al Parkinson.

Alcuni cannabinoidi (endocannabinoidi o ECB) si trovano nel corpo. Inizialmente, gli ECB sono stati scoperti nel cervello e successivamente nella parte periferica nell’uomo e negli animali. Gli endocannabinoidi sono prodotti da neuroni, microglia e astrociti. Gli ECB interagiscono con il sistema endocannabinoide e aiutano a regolare memoria, piacere, concentrazione, pensiero, movimento e coordinazione, percezione sensoriale e temporale, appetito e dolore. I recettori CB1 si trovano principalmente nei neuroni centrali e periferici, mentre i recettori CB2 si trovano prevalentemente nelle cellule immunitarie. I recettori CB1 sono mediatori importanti nelle vie di segnalazione e sono stati identificati sia sui neuroni glutamatergici che su quelli gamma-aminobutirrici (GABA). Si ritiene che un ruolo importante della componente CB1 neuronale sia quello di modulare il rilascio dei neurotrasmettitori in modo da mantenere l’omeostasi prevenendo lo sviluppo di un’eccessiva attività neuronale nel sistema nervoso centrale. Modelli animali illustrano che l’attivazione del recettore CB1 da parte dei ligandi endogeni può avere importanti effetti neuroprotettivi e può prevenire le crisi epilettiche. Altri studi suggeriscono che l’attivazione dei recettori CB1 offre una neuroprotezione contro le lesioni dopaminergiche e lo sviluppo di discinesie indotte da L-DOPA. I recettori CB2 sono strettamente correlati al CB1 e sono espressi principalmente su cellule T del sistema immunitario, su macrofagi e cellule B, e su cellule ematopoietiche. Si esprimono anche sulle terminazioni nervose periferiche dove questi recettori svolgono un ruolo nell’antinocicezione e nel sollievo del dolore. Nel cervello, i recettori CB2 sono espressi principalmente da cellule microgliali, dove il loro ruolo rimane poco chiaro.

Il THC è un agonista parziale dei recettori CB1 e CB2, e a causa della somiglianza strutturale del cannabinoide naturale THC con il cannabinoide endogeno AEA, sono stati identificati molti vantaggi terapeutici del THC, come l’abbassamento della pressione oculare, l’inibizione delle contrazioni muscolari lisce e l’aumento dell’appetito. Quando viene fumato, il THC viene rapidamente assorbito dai polmoni nel sangue e ha un effetto sui recettori dei cannabinoidi. Il sistema nervoso centrale e specifiche aree del cervello contengono la più alta concentrazione di recettori dei cannabinoidi, pertanto, la cannabis o la somministrazione di THC può creare una sovraeccitazione del sistema che si traduce in alterazioni della percezione, del piacere e dell’umore .

A differenza del THC, il CBD ha poca affinità con i recettori CB1 e CB2, ma agisce come antagonista indiretto degli agonisti dei cannabinoidi. Mentre questo dovrebbe indurre il CBD a ridurre gli effetti del THC, può potenziare gli effetti del THC aumentando la densità dei recettori CB1 o attraverso un altro meccanismo correlato al CB1. Il CBD è anche un agonista inverso dei recettori CB2. Il CBD può contrastare alcune delle conseguenze funzionali dell’attivazione del CB1 nel cervello, possibilmente attraverso l’aumento indiretto dell’attività dei recettori dell’adenosina A1 attraverso l’inibizione dell’inibizione equilibrativa dei trasportatori nucleosidici (ENT). Il CBD aiuta ad aumentare alcuni degli effetti benefici del THC, in quanto riduce la psicoattività del THC, aumenta la sua tollerabilità e ne allarga la finestra terapeutica.

Anche altri cannabinoidi possono contribuire agli effetti medicinali della cannabis. Studi su modelli sperimentali ed esseri umani hanno suggerito proprietà antinfiammatorie, neuroprotettive, ansiolitiche e antipsicotiche delle sostanze chimiche estratte dalla marijuana.

3. Cannabinoidi e morbo di Parkinson

3.1. Cambiamenti nel sistema dei cannabinoidi nel morbo di Parkinson
Dati recenti di diversi studi indicano l’importante ruolo del sistema endocannabinoide nel morbo di Parkinson. I componenti del sistema endocannabinoide sono altamente espressi nel circuito neurale dei gangli basali, che fa parte di un sistema neuronale complesso. Questo sistema neuronale coordina le attività di diverse regioni corticali che direttamente o indirettamente partecipano al controllo del movimento. Nei gangli basali, il sistema endocannabinoide interagisce bidirezionalmente con i sistemi di segnalazione dopaminergici, glutamatergici e GABAergici. Gli endocannabinoidi svolgono un ruolo dominante nel controllo della trasmissione a sinapsi tra neuroni corticali e striatali, nel mediare l’induzione di una particolare forma di plasticità sinaptica e nel modulare l’attività dei gangli basali e le funzioni motorie. La progressiva perdita di neuroni dopaminergici che si verifica nel PD porta a livelli striali più bassi di dopamina. Questi bassi livelli di dopamina portano all’alterazione dell’equilibrio tra le vie dei gangli della base diretta e indiretta e la segnalazione ECB.

Il sistema di segnalazione dei cannabinoidi di cui sopra sperimenta un modello bifasico di cambiamenti durante la progressione del PD. Gli stadi precoci e presintomatici della malattia, caratterizzati da malfunzionamento neuronale con scarsa evidenza di morte neuronale, sono associati a desensibilizzazione/abbassamento dei recettori CB1 e aggravamento di vari insulti citotossici come eccitotossicità, stress ossidativo e attivazione gliale. Tuttavia, gli stadi intermedi e avanzati del PD, caratterizzati da una profonda degenerazione nigrale e dalla manifestazione dei principali sintomi parkinsoniani, sono associati alle risposte dei recettori CB1 e dei ligandi endocannabinoidi. Questo potrebbe spiegare il potenziale dei ligandi dei recettori CB1 nell’alleviare i comuni sintomi di PD.

Modelli animali della malattia di Parkinson mostrano un aumento della densità dei recettori CB1, dei livelli dei ligandi endogeni e del legame dei recettori CB1 nei gangli della base. I cannabinoidi endogeni attivano i recettori CB1 sugli assoni presinaptici e riducono il rilascio di neurotrasmettitori e glutammato, lavorando come messaggeri sinaptici retrogradi rilasciati dai neuroni postsinaptici. Allo stesso modo, l’attivazione dei recettori CB1 inibisce sia il rilascio di glutammato da afferenti della substantia nigra che il rilascio di GABA da afferenti striatali. Allo stesso tempo, l’attivazione dei recettori presinaptici CB1 nei segmenti esterni del globus pallidus pallidus può aumentare i livelli locali di GABA riducendo la ricaptazione di GABA da afferenti striatali al nucleo e diminuire il rilascio di GABA da afferenti striatali della substantia nigra. Sulla base di queste evidenze, si ritiene che la funzione del sistema neuronale dei gangli della base sia controllata dall’ECB. La presenza di sistemi endocannabinoidi in diverse strutture neurali e la loro interazione con i sistemi di segnalazione dei neurotrasmettitori dopaminergici, glutamatergici e GABAergici rendono i componenti del sistema endocannabinoide obiettivi ideali per un nuovo trattamento nondopaminergico del PD.

3.2. Dati preclinici sul sistema endocannabinoide come obiettivo per la terapia del morbo di Parkinson
L’associazione dei cannabinoidi con la regolazione delle funzioni motorie è ben consolidata. L’effetto dei cannabinoidi sull’attività motoria dipende dall’impatto del sistema endocannabinoide sui sistemi di segnalazione dopaminergica, glutamatergica e GABAergica nei gangli basali. L’alta densità di recettori cannabinoidi, dopamina e simili ai vanilloidi, insieme agli ECB all’interno dei gangli basali e del cervelletto, suggerisce un potenziale ruolo terapeutico per i cannabinoidi nel controllo del movimento volontario e nei disturbi del movimento come il morbo di Parkinson. Ulteriori indicazioni di un ruolo importante del sistema endocannabinoide nel controllo del movimento implicano un’azione inibitoria dei cannabinoidi attraverso la regolazione fine di vari neurotrasmettitori classici, importanti cambiamenti nella trasmissione degli ECB nei gangli basali, e l’alterazione del legame CB1 e della disponibilità di CB1 nella substantia nigra. Questi dati supportano l’idea che i composti a base di cannabinoidi agiscano sulle vie vitali di trasmissione degli endocannabinoidi e quindi potrebbero essere di interesse terapeutico a causa del loro potenziale di diminuire i sintomi motori nei disturbi extrapiramidali come il morbo di Parkinson.

La ricerca con agonisti e antagonisti dei cannabinoidi dimostra che i cannabinoidi sono in grado di modulare l’attività motoria e produrre alterazioni nei corrispondenti correlati molecolari. È stato ampiamente riportato che gli agonisti cannabinoidi sintetici, di origine vegetale o endogeni, esercitano una potente inibizione motoria nelle specie di laboratorio.

Nel complesso, i risultati indicano che gli agonisti dei cannabinoidi endogeni o esogeni attivano il sistema dopaminergico e svolgono un ruolo molto importante nella modulazione del comportamento motorio. Oltre agli effetti sull’attività motoria, gli agonisti dei cannabinoidi hanno dimostrato proprietà neuroprotettive, suggerendo che i cannabinoidi siano in possesso di un profilo farmacologico promettente non solo per migliorare i sintomi parkinsoniani ma anche per ritardare la progressione della malattia.

La manipolazione farmacologica dei cannabinoidi rappresenta una terapia promettente per alleviare i disturbi del movimento e le discinesie indotte dalla levodopa. Così, gli antagonisti CB1 sembrano avere effetti antiparchinoniani, mentre gli agonisti dei recettori dei cannabinoidi possono essere utili nel trattamento delle complicazioni motorie nel morbo di Parkinson.

3.3. Effetto dei cannabinoidi sui pazienti con disturbi del movimento
La cannabis e i composti correlati hanno creato un significativo interesse di ricerca come promettente terapia per i disturbi neurodegenerativi e del movimento. Il successo dell’uso della tintura di Cannabis indica nel trattamento del PD è stato descritto per la prima volta in Europa da Gowers. Nonostante la mancanza di studi controllati, ci sono prove che i cannabinoidi abbiano valore terapeutico nel trattamento dei tic nella sindrome di Tourette, alcune forme di tremore e distonia, la corea nella malattia di Huntington, la riduzione della discinesia indotta dalla levodopa nel morbo di Parkinson, e le sindromi parkinsoniane.

Uno studio sulla cannabis assunta mediante il fumo condotto su 339 pazienti affetti da Parkinson ha riportato come la sostanza abbia prodotto un significativo miglioramento dei sintomi generali del PD nel 46% dei pazienti; il 31% di essi ha riportato un miglioramento del tremore a riposo, il 38% ha riportato un sollievo dalla rigidità, il 45% ha definito una ridotta bradicinesia e il 14% dei pazienti ha riferito di aver alleviato le discinesie. L’alta concentrazione di urina (>50 ng/ml) del metabolita attivo primario del THC, 11-HO-THC, è stata associata ad un sollievo dai sintomi della malattia. La dose e la frequenza delle somministrazioni di cannabis erano importanti nell’alleviare i sintomi del PD. La cannabis fumata ha anche prodotto un miglioramento statisticamente significativo del tremore, della rigidità e della bradicinesia, così come un miglioramento dei punteggi del sonno e del dolore in 22 pazienti con PD. In un altro studio, la cannabis fumata è stata responsabile di un significativo miglioramento del punteggio, del tremore, della rigidità e della bradicinesia in 17 pazienti con PD. Una dose di marijuana fumata ha fornito sollievo dai sintomi fino a 3 ore. Inoltre, entrambi gli studi hanno riportato un significativo miglioramento dei sintomi non motori del PD, come dolore e sonno. Tuttavia, la marijuana fumata non ha ridotto i sintomi parkinsoniani in 5 pazienti con morbo di Parkinson idiopatico e tremore grave. Uno studio clinico su 19 persone affette da PD e 6 pazienti con discinesia indotta da levodopa ha dimostrato che l’estratto orale di cannabis era inefficace per alleviare il parkinsonismo o la discinesia.

Pochi studi hanno valutato gli effetti del CBD sui sintomi del PD. In uno studio pilota il CBD ha abbassato i punteggi UPDRS totali e ridotto significativamente i sintomi psicotici in 6 pazienti con psicosi. In un altro studio la somministrazione di CBD non ha prodotto alcun miglioramento nelle misure dei sintomi motori e generali in 21 pazienti con PD. Tuttavia, il gruppo trattato con CBD aveva punteggi totali mediamente diversi nel questionario sul morbo di Parkinson, 39 rispetto al gruppo placebo. Il CBD orale ha migliorato la discinesia fino al 30% senza un significativo peggioramento del parkinsonismo nei pazienti con PD. L’astinenza da CBD ha causato una grave distonia generalizzata.

Sono stati condotti diversi studi clinici per valutare l’effetto della marijuana sulla distonia. La cannabis inalata ha fornito una marcata riduzione della distonia e un completo sollievo dal dolore nei pazienti con distonia dolorosa emiplegica destra. Inoltre, i pazienti sono stati in grado di interrompere completamente l’uso di oppiacei. La cannabis fumata ha anche migliorato la distonia idiopatica e la distonia generalizzata dovuta alla malattia di Wilson. In uno studio preliminare, la somministrazione di CBD ha portato ad un miglioramento del 50% della gravità e della frequenza degli spasmi in un paziente con blefarospasmo – distonia oromandibolare e ad un miglioramento dei movimenti distonici entro 2-3 ore in pazienti con disturbi del movimento distonico. Il CBD ha anche migliorato la distonia del 20-50% nei pazienti distonici e ha fermato tremore e ipocinesia in 2 pazienti con morbo di Parkinson. Il THC invece ha prodotto una riduzione dei movimenti anomali in una ragazza di 14 anni con distonia marcata e una diminuzione dell’intensità dei movimenti mioclonici in un ragazzo di 13 anni con atetosi e movimenti mioclonici.

Pochi studi hanno indicato che marijuana e THC possono ridurre i tic e i disturbi comportamentali associati nei pazienti con sindrome di Tourette (TS). Le inalazioni di cannabis hanno prodotto un significativo miglioramento dei sintomi della TS. A seguito della somministrazione di marijuana, l’82% dei pazienti con TS (N = 64) ha riportato una riduzione, o una completa remissione dei tic motori e vocali, e un miglioramento degli impulsi premonitori e dei sintomi ossessivo-compulsivi (OCB). La marijuana fumata ha anche eliminato i sintomi della TS in un caso studio. La somministrazione di THC ad un ragazzo affetto da TS ha portato a un miglioramento rispetto ai tic e una maggiore inibizione intracorticale a breve intervallo, unito a un prolungamento del periodo di silenzio corticale. Il THC ha ridotto significativamente i tic e migliorato la capacità di guida in un paziente affetto da sindrome di Tourette. Ad oggi, ci sono stati solo due studi controllati che hanno studiato l’effetto del THC sulla TS, i quali hanno riportato entrambi un significativo miglioramento dei tic e dell’OCB dopo la somministrazione di THC.

Considerando la rilevanza di questi dati, la necessità di trattamenti alternativi per i sintomi motori e non motori, la marijuana medica, o composti correlati può fornire un nuovo approccio al trattamento del morbo di Parkinson.

4. Effetti benefici dei cannabinoidi nel miglioramento dei sintomi non motori e nella progressione della malattia di Parkinson.

4.1. Azioni neuroprotettive dei cannabinoidi
È stato dimostrato l’effetto neuroprotettivo dei cannabinoidi grazie alla loro azione antiossidante e antinfiammatoria e alla loro capacità di sopprimere l’exitotossicità. I cannabinoidi di origine vegetale come il THC e il CBD possono fornire neuroprotezione contro la tossicità in vivo e in vitro della 6-idrossidopamina e questo è stato attribuito alla loro proprietà antiossidante o modulazione della funzione delle cellule gliali o ad una combinazione di entrambe. Il meccanismo con cui il CBD agisce per ridurre l’espressione della NADPH ossidasi e inibire il danno ossidativo nel cervello del PD non è ancora stato confermato, ma sembra agire attraverso meccanismi indipendenti dai recettori CB1 o CB2. Tuttavia, i dati ottenuti da studi recenti hanno suggerito una relazione diretta tra il recettore CB1 e le funzioni mitocondriali nel cervello. I meccanismi fenolici ad anello nei cannabinoidi mostrano un’attività antiossidante che protegge dalla neurotossicità indotta da glutammato in un modello cellulare. Il CBD ha prodotto una riduzione del danno ossidativo indotto dall’idroperossido ed era più protettivo contro la neurotossicità del glutammato rispetto all’ascorbato e all’a-tocoferolo, indicando che il CBD è un potente antiossidante.

Si è inoltre dimostrato come l’infiammazione sia un fattore patologico cruciale responsabile della morte dei neuroni dopaminergici nel PD. Le cellule gliali sembrano giocare un ruolo chiave nella neuroinfiammazione, poiché livelli più elevati di microglia attivata sono riportati nella substantia nigra dei pazienti con PD rispetto ai cervelli dei soggetti di controllo. I cannabinoidi dimostrano attività antinfiammatorie sopprimendo il rilascio di citochine tossiche e l’attivazione della microglia. L’aumento dell’espressione dei recettori CB2 nelle cellule nigrali e la stimolazione di questi recettori proteggono i neuroni dopaminergici dall’infiammazione indotta dalla microglia e regolano la sopravvivenza neuronale. È noto che i cannabinoidi sono in grado di attivare il recettore CB2, che media gli effetti antinfiammatori dei composti e preserva le cellule dall’eccessiva apoptosi. Prove recenti dimostrano che alcuni cannabinoidi possono attenuare la neuroinfiammazione associata al PD. Diversi studi hanno dimostrato che il CBD ha proprietà antinfiammatorie e può produrre effetti benefici nell’infiammazione acuta e negli stati neuropatici cronici. Il THC dimostra un effetto antinfiammatorio attraverso l’attivazione del recettore CB1. Inoltre, i cannabinoidi forniscono un effetto antinfiammatorio riducendo la vasocostrizione e ripristinando l’afflusso di sangue all’area lesa. Tutti questi dati sostengono che i cannabinoidi sono composti potenzialmente efficaci per il trattamento di condizioni neuroinfiammatorie, comprese le malattie neurodegenerative come il PD.

La marijuana può prevenire i danni cerebrali proteggendoli dalle lesioni neuronali. Ci sono alcuni meccanismi attraverso i quali i cannabinoidi forniscono una neuroprotezione. Uno di questi meccanismi comporta un’induzione/sovraregolazione dei recettori CB2 dei cannabinoidi, principalmente nelle microglia reattive, e regolando l’influenza di queste cellule gliali sull’omeostasi dei neuroni circostanti. In combinazione con gli aumentati effetti antitossici osservati in colture cellulari contenenti glia, questo suggerisce che l’immunomodulazione prodotta dall’attivazione dei recettori CB2 può giocare un ruolo primario nelle proprietà neuroprotettive dei cannabinoidi. Un altro meccanismo di neuroprotezione è l’attivazione dei recettori CB1. I cannabinoidi che attivano il recettore CB1 sono antieccitotossici a causa della soppressione dell’attività glutamatergica con conseguente diminuzione dell’afflusso di ioni di calcio ed eventuale produzione di ossido nitrico. Nel complesso, questi dati suggeriscono che i cannabinoidi sono neuroprotettivi nella neurodegenerazione acuta e cronica e possono ritardare o addirittura arrestare la progressiva degenerazione del sistema dopaminergico cerebrale, un processo che attualmente non può essere prevenuto.

4.2. Effetto analgesico dei cannabinoidi
Il dolore è un sintomo non motorio rilevante e spesso sottovalutato del morbo di Parkinson. Il dolore colpisce più del 50% delle persone con questo disturbo e può causare disturbi fisici, psicologici e sociali estremi e peggiorare la disabilità parkinsoniana. Per il trattamento del dolore da PD vengono utilizzate diverse opzioni terapeutiche, tuttavia, questi farmaci hanno effetti collaterali significativi e non forniscono un’efficacia universale. La cannabis è ben nota come pianta antidolorifica ed è stato dimostrato come i recettori dei cannabinoidi nel sistema nervoso centrale e periferico siano in grado di modulare la percezione del dolore.

Sono stati condotti diversi studi clinici per studiare l’effetto della marijuana o dei cannabinoidi sul dolore. Il fumo di cannabis ha ridotto significativamente l’intensità del dolore neuropatico e ha migliorato significativamente il disturbo dell’umore, la disabilità fisica e la qualità della vita nei pazienti affetti da HIV. La cannabis è stata efficace nel migliorare inoltre il dolore neuropatico in pazienti con dolore neuropatico centrale e periferico. La cannabis inalata ha ridotto significativamente l’intensità del dolore (34%) rispetto al placebo in uno studio clinico di polineuropatia simmetrica distale e dolorosa (DSPN). Estratti vegetali interi di Cannabis sativa hanno prodotto miglioramenti statisticamente significativi del punteggio medio di gravità del dolore. La medicina a base di cannabis ha ridotto significativamente l’intensità del dolore cronico e i disturbi del sonno nei pazienti con sclerosi multipla.

Questi risultati sono coerenti con altre scoperte che supportano l’efficacia della cannabis nell’alleviare il dolore, con alcune revisioni in letteratura che suggeriscono come la marijuana e/o i cannabinoidi possano essere efficaci per alleviare il dolore in vari stati patologici, incluso il PD.

4.3. Effetto antidepressivo dei cannabinoidi
La depressione è uno dei comuni sintomi non motori del Parkinson e il tasso stimato varia notevolmente, con una prevalenza media fino al 50%. Nonostante la sua associazione con scarsi risultati sanitari e scarsa qualità di vita, la depressione nei pazienti con PD è sottodiagnosticata e sottotrattata. Studi hanno indicato che il sistema endocannabinoide sia coinvolto nella regolazione dell’umore e del comportamento emotivo, e come la perdita o il blocco del sistema di segnalazione degli endocannabinoidi si traduca in sintomi depressivi. Ad esempio il rimonabinoide, antagonista del recettore CB1, ha dimostrato di indurre sintomi di ansia e depressione. Inoltre, il polimorfismo del gene che codifica il recettore CB1 è stato associato alla depressione nel PD. I farmaci antidepressivi attualmente disponibili agiscono aumentando i livelli di serotonina e/o noradrenalina. Questi, e molti altri studi, indicano che il sistema cannabinoide è un potenziale bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci antidepressivi. Studi epidemiologici hanno dimostrato che le persone che hanno usato cannabis quotidianamente o settimanalmente mostrano un umore meno depresso e un effetto più positivo rispetto ai non consumatori di cannabis. Altri studi hanno dimostrato un’associazione tra un uso pesante di cannabis e sintomi depressivi. Tuttavia, non è chiaro se l’aumento dei sintomi depressivi sia dovuto all’uso di cannabis o ad altri fattori che hanno aumentato il rischio di depressione e di forte consumo di cannabis. Pertanto, un uso moderato di cannabis nei pazienti con PD può aiutare ad alleviare i sintomi depressivi e migliorare la qualità della vita.

4.4. Effetto dei cannabinoidi sui disturbi del sonno
I disturbi del sonno sono comuni nei pazienti con PD e influiscono negativamente sulla qualità della vita. La prevalenza riportata varia dal 25% al 98% e questa ampia variazione potrebbe essere dovuta a differenze nel disegno dello studio e negli strumenti diagnostici utilizzati. Le cause dei disturbi del sonno nel PD sono multifattoriali e comprendono la neurodegenerazione e i farmaci usati per trattare i sintomi motori del PD. Diversi disturbi del sonno, tra cui il disturbo del comportamento oculare rapido, insonnia, frammentazione del sonno, eccessiva sonnolenza diurna, sindrome delle gambe irrequiete e apnea ostruttiva del sonno sono stati descritti nei pazienti con PD. Il cannabidiolo (CBD), il principale componente non psicotico della marijuana, è stato riportato come in grado di migliorare il disturbo del sonno nei pazienti con PD. È stato anche dimostrato che la marijuana migliora i sintomi non motori del PD, incluso il sonno. La marijuana potrebbe dunque venire impiegata per migliorare la qualità della vita dei pazienti con PD, alleviando i disturbi del sonno e il dolore.

Conclusioni

La cannabis e i composti correlati sono stati recentemente studiati come promettenti agenti terapeutici nel trattamento dei disturbi neurodegenerativi e del movimento, incluso il morbo di Parkinson. In questo articolo sono stati esaminati i potenziali benefici della marijuana medica e dei cannabinoidi nel trattamento dei sintomi motori e non motori e nel rallentare la progressione della malattia, prendendo in esame qualsiasi prova scientifica che indichi il potenziale uso di marijuana e/o composti correlati per il trattamento del morbo di Parkinson. Gli attuali trattamenti del PD forniscono solo sollievo dai sintomi motori e sono associati ad effetti avversi come la discinesia. Inoltre, queste terapie non rallentano la progressione della malattia. Pertanto, c’è un urgente bisogno di farmaci più sicuri che possano trattare sia i sintomi motori e non motori del PD, sia di farmaci che rallentino la progressione della malattia.

Adattamento dall’inglese a cura di WEEDUP®

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