Cannabis sativa L. e Cannabinoidi.

Cannabis sativa L. e Cannabinoidi non psicoattivi: la loro chimica e il loro ruolo contro lo stress ossidativo, infiammazione e cancro.

( di Federica Pellati, Vittoria Borgonetti, Virginia Brighenti, Marco Biagi, Stefania Benvenuti, e Lorenzo Corsi)

È nell’interesse di WEEDUP contribuire alla divulgazione di articoli scientifici pubblicati e riconosciuti, ne consegue la traduzione integrale del testo. Ma, al fine di semplificare la comprensione da parte del lettore, soprattutto a riguardo dei dati tecnici e nozionistici, abbiamo evidenziato i tratti nevralgici della ricerca in rosso. Vi invitiamo comunque alla lettura integrale dell’articolo. 

Buona lettura.

Introduzione.

Negli ultimi decenni, molta attenzione è stata dedicata ai composti presenti nella Cannabis sativa L., come il Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC) e il cannabidiolo (CBD), e ai loro effetti sull’infiammazione e sul dolore correlato al cancro. Il National Cancer Institute (NCI) riconosce attualmente il medicinale Cannabis sativa come un trattamento efficace per alleviare una serie di sintomi associati al cancro, tra cui dolore, perdita di appetito, nausea e vomito, e ansia.

Diversi studi hanno descritto il CBD come una molecola multitarget, che agisce come adattogeno e come modulatore, in modi diversi, a seconda del tipo e della localizzazione dello squilibrio sia nel cervello che nel corpo, interagendo principalmente con specifiche proteine recettoriali CB1 e CB2. Il CBD è presente sia nelle piante medicinali che nelle piante sativa Cannabis di tipo fibroso, ma, a differenza del Δ9-THC, è completamente non psicoattivo. La fibra di tipo cannabis sativa (canapa) si differenzia dalla Cannabis sativa medicinale, poiché contiene solo pochi livelli di Δ9-THC e alti livelli di CBD e dei relativi composti non psicoattivi.

Negli ultimi anni, una serie di ricerche precliniche si sono concentrate sul ruolo del CBD come molecola antitumorale, suggerendo il CBD (e le molecole simili al CBD presenti nell’estratto di canapa) come possibile candidato per futuri studi clinici. Il CBD ha dimostrato di possedere un’attività antiossidante in molti studi, suggerendo così un possibile ruolo nella prevenzione delle malattie neurodegenerative e cardiovascolari.

In modelli animali, il CBD ha dimostrato di inibire la progressione di diversi tipi di cancro. Inoltre, è stato riscontrato che la somministrazione congiunta di CBD e Δ9-THC, seguita da radioterapia, provoca un aumento dell’autofagia e dell’apoptosi nelle cellule tumorali. Il CBD è in grado di inibire la proliferazione cellulare e di aumentare l’apoptosi in diversi tipi di modelli tumorali. Queste attività sembrano coinvolgere anche vie alternative, come le interazioni con i complessi recettoriali TRPV e GRP55.

In aggiunta, la scoperta che il precursore acido del CBD (acido cannabidiolico, CBDA) è in grado di inibire la migrazione delle cellule tumorali della mammella e di regolare il proto-oncogene c-fos e la cicloossigenasi-2 (COX-2) evidenzia la possibilità che il CBDA possa agire su una via comune di infiammazione e meccanismi tumorali, che potrebbero essere responsabili della sua attività antitumorale. Alla luce di tutti questi risultati, in questa revisione esploriamo gli effetti e i meccanismi molecolari del CBD sui processi infiammatori e oncologici, evidenziando anche il ruolo dei cannabinoidi minori e dei costituenti non cannabinoidi della canapa privata di Δ9-THC.

1.Chimica della Cannabis Sativa L.

La Cannabis sativa L. è una pianta dioica della famiglia delle Cannabaceae ed è ampiamente distribuita in tutto il mondo [1]. È stata usata come farmaco psicoattivo, come ingrediente della medicina popolare e come fonte di fibre tessili fin dall’antichità [2]. La classificazione tassonomica di questa pianta è sempre stata difficile, a causa della sua variabilità genetica [1, 3]. In primo luogo, il genere Cannabis è stato diviso in tre specie principali [1, 3, 4]: una di tipo fibra, chiamata Cannabis sativa L., una di tipo farmaco, caratterizzata da alti livelli del composto psicoattivo Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), chiamato Cannabis indica Lam. e un altro con proprietà intermedie, chiamato Cannabis ruderalis Janisch.

A causa del facile incrocio di queste specie per generare ibridi, è stata preferita una classificazione monotipica, in cui una specie (Cannabis sativa) è riconosciuta ed è divisa in diversi chemotipi [1, 3, 4]. Sulla base dei loro profili cannabinoidi, sono stati riconosciuti cinque chemotipi: il chemotipo I comprende piante di tipo farmaco con predominanza di cannabinoidi di tipo Δ9-THC; i chemotipi III e IV sono piante di tipo fibroso contenenti alti livelli di cannabinoidi non psicoattivi e quantità molto basse di quelli psicoattivi; il chemotipo II comprende piante con caratteristiche intermedie tra piante di tipo farmaco e di tipo fibra; il V è composto da piante di tipo fibra che non contiene quasi nessun cannabinoide [5].

Sia per scopi medicinali che forensi, la classificazione più importante dei tipi di Cannabis è quella per tipo di farmaco e tipo di fibra: la Cannabis, ricca di Δ9-THC psicoattivo, è usata per scopi medicinali o ricreativi; la Cannabis, ricca di cannabidiolo (CBD) o composti correlati e quasi priva di Δ9-THC, è usata per scopi tessili o alimentari [3]. Infatti, la ben nota attività farmacologica dei cannabinoidi psicoattivi Δ9-THC fa della Cannabis una delle piante medicinali più studiate [3]. La Cannabis di tipo fibroso (nota anche come canapa o canapa industriale) è attualmente sottoutilizzata a fini farmacologici, mentre la Cannabis sativa di tipo farmacologico è usata in diverse malattie come terapia palliativa o in concomitanza con la terapia primaria [1].

Tuttavia, c’è stato anche un crescente interesse per le varietà di Cannabis sativa di tipo fibroso negli ultimi anni [1], e quelle approvate per l’uso commerciale dalla Comunità Europea sono 69 [5]. Molti paesi europei hanno riconosciuto il valore commerciale della canapa e di solito si applica un limite legale dello 0,2-0,3% Δ9-THC [1].

Cannabis sativa è caratterizzata da una composizione chimica complessa, che comprende terpeni, carboidrati, acidi grassi e loro esteri, amidi, ammine, fitosteroli, composti fenolici, e i composti specifici di questa pianta, cioè i cannabinoidi [2]. I cannabinoidi sono meroterpenoidi (nello specifico composti terpenofenolici C21 o C22), ottenuti dalla alchilazione di un resorcinolo alchilico con un’unità monoterpenica [3]. Sono sintetizzati principalmente in tricomi ghiandolari, che sono più abbondanti nelle infiorescenze femminili [2]. Più di 100 cannabinoidi sono stati isolati, caratterizzati e suddivisi in 11 classi chimiche [4, 6].

Di solito, i cannabinoidi più abbondanti presenti nelle piante tipo farmaco sono l’acido Δ9-tetraidrocannabinolico (Δ9-THCA) e Δ9-THC, mentre le piante tipo fibroso contengono principalmente acidi cannabinoici, come l’acido cannabidiolico (CBDA) e l’acido cannabigerolico (CBGA), seguiti dalle loro forme decarbossilate, cioè cannabidiolo (CBD) e cannabigerolo (CBG) (Figura 1) [7, 8]. Altri cannabinoidi minori includono l’acido cannabichromenico (CBCA), il cannabichromene (CBC), l’acido cannabinolico (CBNA), e il cannabinolo (CBN), con gli ultimi due prodotti di degradazione ossidativa di Δ9-THCA e Δ9-THC, rispettivamente, presenti nella Cannabis invecchiata [1, 3, 4, 7-10]. Il Δ9-THC può anche essere trasformato mediante isomerizzazione in Δ8-THC, che è un artefatto. Va sottolineato che i cannabinoidi sono biosintetizzati in forma acida nei tessuti vegetali; quindi, possono generare le loro controparti decarbossilate sotto l’azione del calore e della luce, per mezzo di una decarbossilazione spontanea [1, 3, 4, 7-10].

Molti degli effetti psicoattivi del Δ9-THC sono mediati dai recettori CB1, mentre i cannabinoidi non psicoattivi, come il CBD, hanno bassa affinità sia per i recettori CB1 e CB2 [3]. L’interazione con i recettori CB1 è responsabile dell’effetto analgesico del Δ9-THC, a causa del loro ruolo nella trasmissione delle informazioni nocicettive in vari tessuti [3]. I recettori CB2 sono altamente espressi in alcune cellule del sistema immunitario e si ritiene che abbiano un ruolo nella funzione delle cellule immunitarie, spiegando così le proprietà immunomodulatorie del Δ9-THC. I recettori CB2 sono anche considerati coinvolti in neuroinfiammazione, arteriosclerosi e rimodellamento osseo [3].

Nell’ambito dei composti non psicoattivi, il CBD rappresenta il più prezioso dal punto di vista farmaceutico, poiché è stato dimostrato che possiede un’elevata attività antiossidante e antinfiammatoria, insieme a proprietà antibiotiche, neuroprotettive, ansiolitiche e anticonvulsivanti [1, 3, 11-14]. Il CBDA ha proprietà antimicrobiche e antinausea [1, 11, 13], mentre il CBG ha attività antinfiammatorie, antimicrobiche e analgesiche [1, 11, 13, 13, 15]. Grazie alla sua mancanza di psicoattività, il CBD è uno dei composti più interessanti, con molti effetti farmacologici riportati in vari modelli di patologie, dalle malattie infiammatorie e neurodegenerative, all’epilessia, ai disturbi autoimmuni come la sclerosi multipla, l’artrite, la schizofrenia e il cancro [16].

In presenza di Δ9-THC, il CBD è in grado di antagonizzare il CB1 a bassa concentrazione; questo supporta le sue proprietà regolatorie sugli effetti avversi del Δ9-THC come tachicardia, ansia, sedazione e fame negli animali e nell’uomo [16]. Il CBD è anche risultato essere un modulatore allosterico negativo dei recettori CB1 e un agonista inverso dei recettori CB2, la seconda attività spiega in parte la sua attività antinfiammatoria [16]. Diversi bersagli sono stati descritti in letteratura per i cannabinoidi non psicoattivi, inclusi i canali dei potenziali transitori del recettore vanilloide tipo-1 (TPVR-1), il recettore attivato dal perossisoma proliferatore γ (PPARγ) GPR55, il recettore della 5-idrossitriptamina sottotipo 1A (5-HT1A), i recettori della glicina α1 e α1β, il trasportatore a membrana adenosina fosfolipasi A2, la lipossigenasi (LO) e la cicloossigenasi-2 (COX-2) enzimi, e l’omeostasi Ca2+ [11, 16].

Per quanto riguarda altri fenoli presenti in Cannabis sativa, sono stati identificati diversi flavonoidi, appartenenti principalmente a flavoni e flavonoli, insieme alle cannaflavine A e B, che sono flavoni isoprenoidi metilati tipici di Cannabis sativa [17]. I flavonoidi della cannabis esercitano diversi effetti biologici, comprese le proprietà possedute anche dai cannabinoidi e dai terpeni [2]. Per questi composti sono state descritte attività antinfiammatorie, neuroprotettive e anti-cancro [2]. In particolare, la cannaflavina A e B sono noti per possedere un’azione antinfiammatoria [2].

La prostaglandina microsomica E2 sintasi (mPGES-1) e 5-LO sono stati identificati come bersagli molecolari delle cannaflavine A e B [18]. Un’attività antimicrobica e anti-leishmaniale è stata dimostrata anche per la cannaflavina B [17]. La cannaflavina A ha mostrato una buona attività anti-leishmaniale e una moderata azione antiossidante [17]. Nell’ambito della Cannabis fenolica, il canniprene, che è un dyhydrostilbene unico per Cannabis sativa, rappresenta un composto interessante [19]. Se confrontato con la cannaflavina A, che è la più potente cannaflavina, il canniprene è risultato essere superiore all’inibizione del 5-LO, ma è meno efficace per l’inibizione del mPGES-1 [19].

Per quanto riguarda gli altri composti presenti in Cannabis sativa, i terpeni sono responsabili del caratteristico profumo della pianta. Sia i mono- che i sesquiterpeni sono stati rilevati nelle radici e nelle parti aeree di Cannabis e sono prodotti principalmente in peli ghiandolari secretori [2]. Nell’ambito dei monoterpeni, il β-mircene possiede proprietà antinfiammatorie, analgesiche e ansiolitiche [2]. Per quanto riguarda i sesquiterpeni, il β-cariofillene ha attività antinfiammatorie e citoprotettore gastrico; è anche in grado di legarsi ai recettori CB2 e, in questo contesto, è considerato un fitocannabinoide [2].

Diverse interazioni tra i metaboliti secondari della cannabis sono state descritte in letteratura [2]. Oltre alla capacità del CBD di ridurre gli effetti collaterali del Δ9-THC, i terpeni sono in grado di aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica, influenzando così la farmacocinetica del Δ9-THC; possono anche influenzare l’affinità del Δ9-THC per i recettori CB1 e interagire con i recettori dei neurotrasmettitori, contribuendo così agli effetti analgesici e psicotici mediati dai cannabinoidi [2]. Infine, anche i flavonoidi possono modulare la farmacocinetica del Δ9-THC, mediante l’inibizione degli enzimi epatici P450 (3A11 e 3A4) [2].

1.1 Il Cannabidiolo (CBD)

Molti studi hanno ampliato il concetto che l’infiammazione è una componente critica della progressione tumorale [20]. Infatti, diversi tipi di cancro provengono da infezioni, irritazione cronica e infiammazione [20]. Il microambiente tumorale, che è in gran parte regolato da cellule infiammatorie, mostra un ruolo chiave nel processo neoplastico, favorendo la proliferazione, la sopravvivenza e la migrazione [20]. Inoltre, le cellule tumorali hanno cooptato alcune delle molecole di segnalazione innate del sistema immunitario per invasione, migrazione e metastasi [20].

Concentrando l’attenzione sui cannabinoidi non psicoattivi della canapa, il CBD si è dimostrato utile nel trattamento di diverse malattie infiammatorie, incluse le malattie intestinali (ad esempio, colite di Crohn e colite ulcerosa), malattie neuronali (ad esempio, Parkinson e Alzheimer), e un’ampia gamma di malattie infiammatorie della pelle (ad esempio, dermatite atopica e psoriasi) [21].

Per quanto riguarda il cancro, il CBD ha mostrato attività antiproliferative e pro-apoptotiche, dimostrando così di modulare la tumorigenesi in diversi tipi di cancro, tra cui il seno, i polmoni, il colon, il cervello e altri [21].

In questo contesto, questa revisione è focalizzata sugli effetti e sui meccanismi molecolari del CBD e dei composti correlati sui processi infiammatori e oncologici, evidenziando anche il ruolo di altri cannabinoidi non psicoattivi correlati e costituenti non cannabinoidi della canapa di tipo fibra. Sebbene sia stato riportato che il CBD è in grado di legare diversi complessi proteici, come il PPARγ e il 5HT1, il loro ruolo nell’attività anticancro mediata dal CBD è ancora poco documentato. Per questa ragione, l’attenzione è focalizzata principalmente sull’interazione tra CBD e tre presunti bersagli molecolari come i recettori proteici CB2, GPR55 e TRPV1/2, dove esiste un’ampia letteratura e sono stati proposti diversi meccanismi molecolari.

2. Il ruolo del sistema endocannabinoide nell’infiammazione periferica.

Gli endocannabinoidi e i loro enzimi metabolici e recettori sono stati identificati in monociti, macrofagi, basofili, linfociti e cellule dendritiche. In queste cellule il loro ruolo è quello di modulare la funzione immunitaria in modo autocrino e paracrino [22].

Nelle cellule del sangue periferico umano, le cellule CB1 sono espresse da cellule B, cellule NK, neutrofili, cellule T CD8+, monociti e cellule T CD4+, in ordine decrescente, mentre l’mRNA CB2 è espresso da cellule B umane, cellule NK, monociti, neutrofili e cellule T, in ordine decrescente [23].

L’espressione di CB2 nelle cellule B umane aumenta dopo l’attivazione dell’anticorpo anti-CD40. Tuttavia, la differenziazione delle cellule B è accompagnata da una minore espressione di CB2. I livelli di CB2 nei macrofagi subiscono cambiamenti correlati all’attivazione cellulare o all’infiammazione. Infatti, i macrofagi esprimono livelli più elevati di CB2; quindi, le funzioni dei macrofagi in questi stati di attivazione possono essere le più sensibili alle azioni dei cannabinoidi. Questi dati suggeriscono un ruolo fisiologico del sistema endocannabinoide nelle funzioni delle cellule immunitarie rispetto all’infiammazione [24].

Sia il 2-aracidonilglicerolo (2-AG) che l’anandamide (AEA) svolgono un ruolo immunomodulatore attraverso la loro attività sul CB2. L’attivazione di CB2 inibisce tipicamente le funzioni delle cellule immunitarie con meccanismi di segnalazione intracellulare, inclusa l’inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi da parte delle proteine Gi/o e l’attivazione di MAPKs. Infatti, i CB2 sono in grado di inibire la produzione di citochine proinfiammatorie, come TNF-α, IL-6 e IL-8 in monociti e macrofagi umani, e di ridurre il rilascio di TNF-α, IL-2 e IFN-γ nei linfociti periferici umani attivati.

Inoltre, è stata riportata una relazione tra il sistema endocannabinoide e i recettori simili ai pedaggi (TLR), con l’attivazione del TLR che aumenta la produzione di endocannabinoidi e cannabinoidi sopprimendo la risposta infiammatoria indotta dal TLR [25].

2.1. Cannabinoidi non psicoattivi e infiammazione periferica.

Lo studio degli effetti antinfiammatori dei cannabinoidi di Cannabis sativa L. è di interesse attuale [26, 27]. Sebbene sia stato riportato che Δ9-THC possiede proprietà antinfiammatorie in una pletora di modelli in vitro e in vivo [28-38], diversi rapporti hanno evidenziato il ruolo dei cannabinoidi non psicoattivi nei processi infiammatori.

L’effetto antinfiammatorio del CBD può essere mediato da recettori dei cannabinoidi (CBr), recettori dell’adenosina A2A, recettori TRPV1, recettori GPR55 e eterodimerizzazione CB2/5HT(1A) [27]. In vivo, il CBD è stato in grado di ridurre l’infiammazione in un modello murino [che si riferisce ai topi] di colite, anche se Δ9-THC era più efficace [28]. In un modello di infiammazione indotta da carragenina nei ratti, il CBD ha ridotto la produzione di PGE2, ossido nitrico (NO) e malondialdeide, insieme all’attività della COX [39].

CBDA è stato trovato per possedere un doppio effetto inibitorio sulla COX, attraverso la regolazione negativa [40] e l’inibizione enzimatica [35]. Il CBD ha anche completamente inibito la produzione di TNF-α nei macrofagi RAW264.7 stimolati in LPS [41]. Inoltre, è stata osservata una riduzione dei livelli di IL-1β e TNF-α nei PBMC umani attivati con mitogeni [42]. Più recentemente, è stato dimostrato che il CBD riduce significativamente la produzione di citochine in un modello in vitro di dermatite allergica da contatto, utilizzando cellule HaCaT [43].

La capacità di attivare e desensibilizzare i canali TRPV4 è legata alla riduzione della produzione NON esercitata dal CBG nei macrofagi stimolati in LPS [44]. Inoltre, il CBG e il CBGA hanno inibito l’attività della COX, anche a concentrazioni micromolari elevate [35].

Il CBC ha ridotto la produzione di nitriti, i livelli IL-10 e IFN-γ nei macrofagi murini, senza influenzare il CBr [25]. Inoltre, la CBC ha diminuito la ipermotilità intestinale nei topi, in un modo che non dipende dai recettori CBr e TRPA1 [45].

L’effetto di altri costituenti di Cannabis sativa, l’attività antinfiammatoria delle cannaflavine è stata scarsamente studiata, ma sembra essere correlata alla riduzione di PGE2 e all’inibizione della 5-lipossigenasi [18, 46].

Per quanto riguarda i terpeni, il mircene e il limonene sono in grado di ridurre la produzione di citochine e inibire NF-κB e MAPK nei macrofagi murini stimolati con LPS [47]. β-cariofillene ha ridotto la produzione di TNF-α e IL-1β, regolando la MAPK e riducendo la fosforilazione ERK nei PBMC stimolati con LPS [48].

Inerente l’infiammazione periferica, la Cannabis sativa è stata usata in medicina per secoli per trattare una varietà di disturbi, compresi quelli associati al tratto gastrointestinale. Recenti indagini hanno evidenziato il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nella fisiologia della funzione gastrointestinale e la sua possibile deregolamentazione nella patologia gastrointestinale [49]. I meccanismi precisi dei dipartimenti tessutali che sono sotto il controllo normativo del sistema endocannabinoide non sono stati pienamente compresi [49].

È stato dimostrato che i cannabinoidi modulano la permeabilità intestinale in un modello in vitro. Sia il Δ9-THC che il CBD sono in grado di ripristinare l’aumentata permeabilità indotta dall’EDTA o dagli endocannabinoidi, applicati alla membrana apicale o basolaterale delle cellule Caco-2 [50]. Questi dati suggeriscono che gli endocannabinoidi possono svolgere un ruolo nella modulazione della permeabilità intestinale e che i farmaci a base di cannabis possono avere un beneficio terapeutico in una varietà di malattie gastrointestinali caratterizzate da una permeabilità intestinale anormale, come le malattie infiammatorie intestinali (IBD) e lo shock [50].

Questi risultati sono stati ulteriormente confermati in un altro modello in vitro di infiammazione intestinale. In particolare, gli endocannabinoidi hanno causato un ulteriore aumento della permeabilità delle cellule di Caco-2 in presenza di citochine, mentre sia il Δ9-THC che il CBD hanno ripristinato una maggiore permeabilità indotta dalle citochine [51]. Gli effetti delle citochine sull’aumentata permeabilità sono stati inibiti da un antagonista del recettore CB1 e da un inibitore di sintesi del 2-AG e sono stati potenziati da inibitori della degradazione dell’AEA o del 2-AG, suggerendo che la produzione locale di endocannabinoidi che attivano il CB1 può giocare un ruolo nella modulazione della permeabilità intestinale durante l’infiammazione [51].

Gli effetti antinfiammatori del CBD sul colon umano acutamente infiammato sono stati studiati anche in combinazione con la palmitoylethanolamide (PEA) in linee cellulari coltivate e questo effetto è stato confrontato con il tessuto colonico umano trapiantato sperimentalmente infiammato [52]. In particolare, sono stati utilizzati cellule di Caco-2 ed espianti del colon umano raccolti da cancro elettivo intestinale, malattia infiammatoria intestinale (IBD), o resezioni acute di appendicite.

Il CBD e la PEA sono stati in grado di prevenire la produzione di citochina nei tessuti umani da espianto del colon tramite PPARα, CB2 e TRPV1, ma non nelle cellule di Caco-2 [52]. Questi effetti si estendono a processi infiammatori cronici, come l’IBD, ma anche a condizioni infiammatorie acute, come l’appendicite. Poiché questi due composti sono ben tollerati negli esseri umani con pochi effetti collaterali, il loro uso clinico nel trattamento dell’IDB può essere molto utile [52].

In un altro studio, è stato dimostrato che il CBD migliora il danno indotto dalla tossina difficile Clostridium A nelle cellule Caco-2, inibendo il processo di apoptosi e ripristinando l’integrità della barriera intestinale, attraverso il coinvolgimento dei recettori CB1 [53]. L’infezione da Clostridium difficile è la causa principale della diarrea ospedaliera e della colite pseudomembranosa. La tossina Clostridium difficile tossina A colpisce in modo significativo la permeabilità degli enterociti, con conseguente apoptosi e danno alla mucosa del colon. Data l’assenza di effetti tossici significativi nell’uomo, il CBD può idealmente rappresentare un efficace trattamento adiuvante per la colite associata a Clostridium difficile [53].

Oltre al ruolo protettivo dei componenti della cannabis sull’intestino infiammato, un ulteriore aspetto positivo è il loro potenziale ruolo nella prevenzione degli squilibri dei microrganismi intestinali. Questo aspetto non solo è rilevante per il trattamento di diversi disturbi gastrointestinali, come l’IBD e l’obesità, ma ha anche implicazioni per il trattamento del cancro colon-rettale (CRC). L’impatto del sistema endocannabinoide sul microbiota intestinale è un campo relativamente nuovo ed emergente in cui l’interazione tra cannabinoidi e sindrome metabolica è stata finora al centro dell’attenzione.

Dati recenti hanno suggerito che il Δ9-THC previene l’ulteriore esacerbazione del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes che si trova tipicamente nell’obesità, con conseguente perdita di peso, indicando che la Cannabis può svolgere un ruolo nella prevenzione del CRC [54]. Ulteriori studi sono necessari per determinare se il CBD ha lo stesso effetto sul microbiota intestinale rispetto al bilancio dei Firmicutes/Bacteroidetes per valutare la sua applicazione nell’arrestare la progressione del profilo microbiota obeso presente nel CRC, con la speranza di ritardare l’insorgenza di questa malattia [54].

3. Il ruolo del sistema endocannabinoide nella neuroinfiammazione.

I recettori CB1 sono molto più espressi nel cervello rispetto a CB2 [55]. Tuttavia, il CB2 può essere sovraregolato in condizioni neuroinfiammatorie e come risultato dell’invasione di cellule periferiche che esprimono CB2 [56].

L’effetto neuroprotettivo degli endocannabinoidi comporta la soppressione delle citochine proinfiammatorie e l’aumento della produzione di citochine antinfiammatorie. Questa espressione alterata è principalmente mediata dall’attivazione della via MAPKs e regolata principalmente da MKP-1 [23].

Una diminuzione dei livelli di TNF-α, IL-6, IL-1β e IL-12 nel cervello dei ratti è stata osservata dopo il trattamento con LPS in diversi studi. Tuttavia, è stato trovato che i cannabinoidi aumentano la produzione di citochine, tra cui TNF-α, IL-6, IL-1β e IL-10, se somministrati da soli [57].

Le citochine possono regolare la normale attività del sistema endocannabinoide in diversi modi: per esempio, IL-4 e IL-10 sono in grado di stimolare l’attività della FAAH, mentre IFN-γ e IL-12 diminuiscono l’espressione della FAAH, con conseguente aumento dei livelli di AEA [58, 59]. TNF-α e IL-6 sono le principali citochine in grado di regolare l’attività CBr.

Infatti, queste citochine hanno proprietà pro e antinfiammatorie, a seconda di una varietà di fattori. Studi recenti hanno dimostrato che il TNF-α fornisce un segnale cruciale per la migrazione delle cellule staminali attraverso la segnalazione CB1/CB2. L’attivazione del recettore TNF-α porta quindi alla sintesi di 2AG, che può agire su CB1 e CB2. Questa attività porta ad una promozione della proliferazione e della migrazione delle cellule staminali che potrebbe avere importanti implicazioni per i processi di autoriparazione cerebrale [60].

Il sistema cannabinoide e la rete di citochine sono direttamente correlati. L’espressione di CB1 e CB2 è significativamente indotta dalla presenza di TNF-α. Questo avviene, almeno in parte, attraverso l’attivazione di NF-κB, che potrebbe essere indotta dalla stimolazione del recettore TNF. All’attivazione, NF-κB trasloca nel nucleo, dove lega il DNA e innesca la trascrizione di geni bersaglio, alcuni dei quali codificano proteine infiammatorie e possono includere i geni CBr [61].

3.1. Cannabinoidi non psicoattivi e neuroinfiammazione.

Le prove suggeriscono che la neuroinfiammazione controllata è cruciale per la riparazione dei tessuti all’interno del cervello [62, 63]. Tuttavia, l’esposizione prolungata a condizioni infiammatorie nel cervello è stata collegata allo sviluppo di malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer e il Parkinson, e la sclerosi multipla [64]. Nella malattia di Alzheimer, le proteine mal piegate e aggregate sono riconosciute dalla microglia e attivano una risposta immunitaria innata caratterizzata dal rilascio di mediatori infiammatori, contribuendo alla progressione e alla gravità della malattia [65].

Il ruolo della neuroinfiammazione nella patogenesi delle malattie di Parkinson è supportato da diverse evidenze sperimentali, anche se non è chiaro se i processi infiammatori siano coinvolti nell’inizio della malattia o siano conseguenze secondarie della lesione cerebrale [66, 67]. Per quanto riguarda la sclerosi multipla, l’infiammazione sembra essere mediata dalle cellule T-helper 1, con una maggiore presenza di cellule Th1/Th17 nel tessuto del sistema nervoso centrale (SNC), nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel sangue dei pazienti [68, 69].

La Cannabis sativa e i suoi costituenti sono stati segnalati come candidati promettenti per la gestione di diverse condizioni neuroinfiammatorie [70]. Il CBD, analogamente al Δ9-THC, è stato in grado di ridurre la neurotossicità nelle cellule neuronali SH-SY5Y esposte a cellule microgliali BV2 LPS-condizionate, modulando la plasticità morfologica BV2 e segnalando le citochine attraverso l’attivazione dei recettori GPR18 [71].

In un modello in vitro di neuroinfiammazione con microglia di ratto stimolata da LPS, il CBD ha soppresso il rilascio di TNF-α, IL-1β e IL-6, riducendo la fosforilazione di NF-κB, insieme all’attivazione di COX e iNOS, in modo dipendente dal CB2 [72, 73]. È interessante notare che il CBD ha causato un ridimensionamento delle vie Akt e ERK nelle cellule umane di glioma [74]. L’inibizione dell’aumento di calcio intracellulare indotto da ATP, insieme all’inibizione della produzione di NO, è stato suggerito come meccanismo attraverso il quale il CBD può ridurre l’attivazione delle microglia [75]. Negli astrociti primari di ratto in coltura, il CBD ha ridotto il rilascio indotto da Aβ di NO, IL-1β e TNF-α, attivando PPARγ e inibendo la traslocazione nucleare NF-κB [76].

In un altro lavoro, il CBD ha anche inibito gli effetti neurotossici della proteasi-resistente della proteasi-prione (PrPres) e ha influenzato la migrazione cellulare microgliale indotta da PrPres in modo concentrazione-dipendente; quindi, può proteggere i neuroni dai molteplici fattori molecolari e cellulari coinvolti nelle diverse fasi del processo neurodegenerativo, che si verifica durante l’infezione da prioni [77].

Più recentemente, la neuroprotezione degli estratti di fibre di canapa e CBD è stata valutata nel neuroblastoma umano SH-SY5Y e nelle linee cellulari microgliali BV-2 in presenza di rotenone come agente tossico, anche in condizioni di assenza di siero [78]. L’estratto decarbossilato di canapa ha mostrato una lieve attività neuroprotettiva sulle cellule BV-2 trattate con rotenone, superiore a quella del CBD puro [78]. Per quanto riguarda gli esperimenti senza siero, l’estratto di canapa non carbossilato è stato l’agente neuroprotettivo più efficace nei confronti delle cellule SH-SY5Y, mentre le cellule BV-2 sono state meglio protette dall’insulto tossico grazie all’estratto decarbossilato e al CBD [78].

Per quanto riguarda altri cannabinoidi, le proprietà antinfiammatorie del CBG sono state descritte in un modello in vitro di neuroinfiammazione, utilizzando motoneuroni NSC condizionati con il mezzo di macrofagi murini stimolati con LPS. Il trattamento CBG nei macrofagi ha prevenuto la citotossicità neuronale riducendo la produzione di infiammazione (cioè IL-1β, TNF-α e IFN-γ, insieme ai livelli di proteine PPARμ) e lo stress ossidativo, riducendo i livelli di nitrotirosina, SOD1 e iNOS e ripristinando i livelli di proteine Nrf-2 [79].

Per quanto riguarda gli altri componenti di Cannabis sativa, il β-cariofillene è in grado di ridurre la produzione di IL-1β, TNF-α, IL-6 e ROS, attraverso l’inibizione della traslocazione nucleare di NF-kB nelle cellule microgliali murine, dopo esposizione ipossica [80].

Nell’ambito della patologia del sistema nervoso centrale e, in particolare, della malattia di Alzheimer, studi sui roditori hanno dimostrato la capacità del CBD di ridurre la gliosi reattiva e la risposta neuroinfiammatoria e di promuovere la neurogenesi [81]. Inoltre, in un modello in vitro che utilizza cellule di neuroblastoma umano SH-SY5Y, il CBD è stato in grado di indurre la ubiquitinazione della proteina APP, riducendo la produzione di peptide β-amiloide e l’apoptosi neuronale attraverso l’attivazione di PPARγ [82]. Questi risultati sono coerenti con quelli ottenuti da Hughes e colleghi, che hanno osservato un PPARγ mediato effetto neuroprotettivo del CBD nell’ippocampo di C57Bl/6 topi [83].

4. Infiammazione e cancro.

Il cancro è la seconda causa di morte in tutto il mondo e rappresenta circa 8,8 milioni di decessi nel 2015 (dati GHO 2018); quasi 1 decesso su 6 è dovuto al cancro. Il cancro è una malattia a più fasi caratterizzata dalla formazione di una lesione preneoplastica (processi di iniziazione) che, col tempo, si trasforma in tumore maligno. In generale, la trasformazione cellulare è una combinazione di fattori genetici intrinseci ed esposizione esterna ad agenti cancerogeni fisici, chimici e biologici. Tuttavia, va sottolineato che l’invecchiamento e lo stile di vita sono altri fattori fondamentali per lo sviluppo della malattia.

Infatti, l’incidenza del cancro aumenta drasticamente con l’età, probabilmente a causa della ridotta efficacia dei meccanismi di riparazione cellulare, mentre il tabacco, l’alcool, una dieta non sana e l’inattività fisica sono i principali rischi globali di cancro. Una serie di prove ha evidenziato che l’infiammazione cronica, indipendentemente dall’agente scatenante, potrebbe essere responsabile di quasi il 20% dei tumori umani [84]. Come descritto sopra, l’infiammazione di per sé non è pericolosa, poiché protegge l’organismo aumentando la difesa dell’ospite ed è autolimitante.

Tuttavia, l’infiammazione persistente e deregolamentata è associata ad un aumento del rischio di malattie maligne [85]. Cellule e mediatori del sistema immunitario innato sono stati rilevati in molti tumori, anche quando l’infiammazione non è implicata nello sviluppo del tumore [85, 86]. Questo dato suggerisce che le condizioni infiammatorie e la carcinogenesi potrebbero condividere vie comuni, come la proliferazione, l’aumento della sopravvivenza cellulare e la migrazione, dove le citochine e i fattori di crescita giocano un ruolo fondamentale. Pertanto, non solo l’infiammazione può causare il cancro, ma anche il cancro causa l’infiammazione [87]. Così, nel microambiente tumorale, i mediatori infiammatori regolano una serie di risposte proinfiammatorie, agendo in modo autocrino e/o paracrino, portando ad una risposta antiproliferativa o ad un aumento della propagazione del cancro attraverso l’inibizione della risposta immunitaria protettiva [88].

In questo contesto, è stato dimostrato che l’attivazione della via proinfiammatoria NF-kB ha un effetto moltiplicatore del tumore, dando resistenza della chemioterapia alle cellule tumorali in una via Akt-independente, ma che coinvolge il fattore di crescita epidermica (EGF) che attiva il segnale di attivazione [89]. Questo interessante legame tra infiammazione e fattori di crescita, come EGF/EGFR, configura una prospettiva intrigante nello studio della possibile correlazione tra processi infiammatori e crescita cellulare aberrante. Studi condotti sul carcinoma epatico hanno dimostrato che il danno tessutale cronico e l’infiammazione del fegato provocano una prolungata sovraespressione e sovrastimolazione della via EGFR e che la segnalazione EGFR deregolamentata ha avuto un ruolo importante nello sviluppo del carcinoma epatico [89]. Gli stimoli pro-infiammatori attivati dall’EGFR favoriscono il rilascio dei ligandi dell’EGFR, come l’eparin-binding-EGF (HB-EGF), dalle cellule tumorali epatiche e dalle cellule endoteliali, che stimolano la proliferazione degli epatociti iniziali [89] e ne potenziano ulteriormente il comportamento aggressivo [90].

Inoltre, la scoperta che il CBD sopprime l’attivazione della via di trasduzione di segnalazione EGF/EGFR e dei suoi bersagli a valle Akt, ERK e NF-kB suggerisce che l’effetto dell’estratto di Cannabis sativa potrebbe giocare un ruolo importante nella modulazione sulla relazione intricata tra fattori di crescita, infiammazione e crescita cellulare [90]. Infatti, la capacità di inibire le vie proinfiammatorie, come descritto nel capitolo precedente, indica fortemente che i cannabinoidi sono composti antiproliferativi, interferendo possibilmente con la via NF-kB/EGF/EGF/EGFR.

Questa ipotesi è stata ulteriormente supportata da Elbaz et al. [91], che hanno dimostrato che il CBD, agendo sui suoi recettori, cambia la secrezione di citochine, come CCL3, GM-CSF e proteine MIP-2, da cellule tumorali 4T1.2 rispetto alle cellule trattate con veicoli, diminuendo così il reclutamento di macrofagi nel microambiente tumorale e, quindi, sopprimendo sia l’angiogenesi che il potenziale invasivo delle cellule tumorali. Inoltre, la presenza del recettore GPR55, in grado di legare il CBD, sulle cellule NK, rappresenta una possibile nuova attività modulatoria della risposta cellulare NK [92]. Degno di nota, il recettore noncanonico dei cannabinoidi G accoppiato al recettore GPR55 – stimolazione e/o inibizione delle cellule NK mediate è di particolare importanza nell’immunosorveglianza tumorale, poiché queste cellule giocano un ruolo fondamentale nel riconoscimento e nell’eliminazione delle cellule maligne.

5. Il ruolo del sistema endocannabinoide nel cancro.

Il ruolo del sistema endocannabinoide nella biologia del cancro è una questione controversa. Infatti, se da un lato è stato osservato un aumento, anche se con un diverso schema ed estensione, dei recettori endocannabinoidi CB1 e CB2 in vari tipi di tumori, dall’altro lato il sistema endocannabinoide sembra svolgere un ruolo di soppressione tumorale sul carcinoma del colon in un modello di topo geneticamente modificato, con un abbattimento del gene CB1 [93]. Tuttavia, la maggior parte delle ricerche ha riportato un aumento di CB1 e CB2 in diversi tipi di cancro.

In particolare, il recettore CB1 è stato trovato sovraregolato nell’epatocarcinoma cellulare [94] e nelle cellule del linfoma di Hodgkin [95], e la sua espressione è correlata alla gravità della malattia nel cancro ovarico epiteliale umano [96], mentre il CB2 è stato trovato sovraespresso negli adenocarcinomi del seno umano associati a HER2+ [97] e nel glioma [98]. Inoltre, l’espressione di CB1 e CB2 è stata proposta come fattore di cattiva prognosi a seguito di un intervento chirurgico nello stadio IV del cancro colorettale [99].

Tutti questi risultati supportano l’ipotesi che i cannabinoidi possano interferire con la biologia del cancro, agendo sui recettori CB1 e CB2 in un’ampia gamma di tipi di cancro, in particolare per la Δ9-tetraidrocannabivarina (Δ9-THCV), che è un omologo del Δ9-THC con una catena laterale di propile invece di un gruppo di pentile. Tuttavia, poiché i cannabinoidi non psicoattivi, come il CBD, non si legano con elevata affinità sia al CB1 che al CB2, dovrebbero essere considerate vie alternative per analizzare i meccanismi molecolari dell’attività antitumorale del CBD.

5.1. Cannabinoidi non psicoattivi e cancro.


Nel trattamento del cancro, i cannabinoidi, come il dronabinolo (Δ9-THC sintetico) e il nabilone (un cannabinoide sintetico simile al Δ9-THC), sono usati principalmente in associazione alla chemioterapia per diminuirne gli effetti collaterali come dolore, perdita di peso, nausea e vomito, sebbene il loro uso sia ancora limitato a causa dei loro effetti collaterali psicoattivi [100]. Tuttavia, le prove in arrivo hanno suggerito che la loro attività non può essere attribuita esclusivamente a questi effetti “palliativi”, ma piuttosto i composti potrebbero possedere alcune interessanti proprietà in termini di inibizione della proliferazione delle cellule tumorali.

La prima prova della capacità dei cannabinoidi, e in particolare Δ9- e Δ8-THC, di ridurre la crescita dell’adenocarcinoma polmonare sia in vitro che in vivo è stata riportata da Munson et al. nel 1975 [101]. Come accennato in precedenza, negli ultimi anni sono state effettuate numerose ricerche per valutare gli effetti antiproliferativi e proapoptotici dei cannabinoidi sia in vitro che in vivo e in diversi tipi di cancro, come glioma, seno, pancreas, prostata, carcinoma colon-rettale e polmonare e linfoma [102-109].

Questi risultati hanno portato alla ricerca del possibile meccanismo molecolare coinvolto negli effetti mediati dai cannabinoidi, insieme alla scoperta di nuove attività indotte da questi composti, come l’interferenza con l’angiogenesi, la migrazione delle cellule tumorali e l’invasione [110]. Tutti questi risultati rafforzano fortemente l’idea che questi composti sono in grado di controllare la sopravvivenza cellulare / destino di morte e, quindi, potrebbero essere buoni candidati nelle terapie oncologiche.

5.2. Cannabinoidi non psicoattivi e GPR55


GPR55 è una cosiddetta proteina dei recettori orfani, costituita da 319 aminoacidi, ed è presente nel cromosoma 2q37 [111]. Il GPR55 è stato identificato per la prima volta nel 1999, e appartiene al gruppo δ dei recettori accoppiati alla proteina G rodopsina-simile (GPCRs) [112]. Il GPR55 possiede diverse funzioni biologiche basate sulla sua localizzazione: controlla la motilità del tratto gastrointestinale, l’angiogenesi e il dolore neuropatico; modula i processi infiammatori ed è coinvolto nella segnalazione intracellulare che coinvolge la segnalazione a monte delle vie di RhoA, ROCK, ERK, ERK e p38, e del rilascio di Ca2+, che a loro volta modulano la valle, motilità e rigidità cellulare e i fattori di trascrizione fattore nucleare attivato cella T (NFAT), fattore nucleare-kB (NF-kB), cAMP elementi di risposta cAMP proteina legante (CREB), e il fattore di trascrizione attivante-2 (ATF2) [113-115].

La modulazione di questi importanti determinanti biologici indica che il GPR55 è un possibile bersaglio farmacologico in una serie di malattie in cui queste vie sono deregolamentate, come il cancro. Una maggiore espressione del GPR55 e la gravità e la malignità della malattia è stata riportata in diversi tipi di cancro, come l’adenocarcinoma pancreatico duttale umano, i carcinomi a cellule squamose dell’astrocitoma umano, il melanoma, il linfoblastoma B [116-118], e anche il carcinoma epatocellulare [94]. Anche se la farmacologia del GPR55 rimane controversa, una serie di evidenze hanno suggerito che si tratta di un recettore non-CB1/CB2 in grado di legare cannabinoidi non psicoattivi e il CBD in particolare è il suo presunto legante, che agisce come antagonista [119, 120]. In questa visione, Shrivastava et al. [121] hanno dimostrato che il CBD è in grado di uccidere le cellule tumorali del seno inducendo lo stress da ER, migliorando la generazione di ROS e inibendo la segnalazione mTOR.

Inoltre, il CBD è stato trovato per regolare l’equilibrio tra autofagia e apoptosi mediata dai mitocondri. Quest’ultimo effetto potrebbe essere mediato dall’effetto antagonista del CBD a GPR55, poiché la sua inibizione con l’anandamide permette il reclutamento del recettore della morte Fas nella membrana cellulare attraverso l’attivazione della proteina Gα12 e della chinasi N-terminale Jun [113]. Inoltre, Solinas et al. [74] hanno dimostrato gli effetti antiproliferativi e anti-invasivi del CBD nelle cellule U87-MG in modo indipendente dal CB1/2, e questi effetti sono stati estesi alle cellule di glioma T98G, una discendenza resistente al Δ9-THC, suggerendo così una possibile via alternativa da quella che coinvolge i recettori CB1/CB2. Gli effetti del CBD sono mediati da un significativo abbassamento delle chinasi ERK e PI3K/Akt, che sono fondamentali per la sopravvivenza e la proliferazione cellulare.

La scoperta che la sovraesposizione stabile di questo GPR55 nelle cellule HEK293 ha portato ad un aumento dei livelli di chinasi fosforilata extracellulare regolata dal segnale (ERK) [117] coinvolta nella proliferazione cellulare indica fortemente che il GPR55 è un bersaglio per l’attività anticancro mediata dal CBD. Inoltre, il fatto che il CBD regola l’espressione di proteine angiogeniche correlate sia in vitro che in vivo, come la metallopeptidasi 9 (MMP9), inibitore tessutale delle metalloproteinasi 1 (TIMP1), serpinE1-plasminogeno tipo-1 (PAI-1), CXCL16, ET-1, PDGF-AA, e IL-8 [74], rafforza l’ipotesi che il CBD possa esercitare la sua attività antiangiogenica attraverso l’interazione con GPR55-AA e IL-8 [74]. Infatti, una chiara relazione tra GPR55 e angiogenesi è stata riportata da Zhang et al. [122], dove le cellule vascolari endoteliali regolano l’angiogenesi GPR55-mediata attraverso il rilascio autocrino di LPI; una volta che GPR55 è stato abbassato nelle cellule endoteliali microvascolari primarie umane, si è osservata una diminuzione dell’angiogenesi.

Anche se tutti questi dati indicano chiaramente che l’antagonismo del CBD sull’attività del GPR55 inibisce la proliferazione e l’angiogenesi delle cellule tumorali e aumenta l’apoptosi, sono necessari ulteriori studi, al fine di comprendere meglio e completare il ritratto della relazione tra CBD, GPR55 e la biologia del cancro sia in vitro che in vivo. Inoltre, altri recettori proteici possono essere in grado di legare il CBD e, a loro volta, possono essere importanti nella modulazione della crescita del cancro.

5.3. Cannabinoidi e TRPV


Oltre ai recettori GPR55 discussi per i cannabinoidi non psicoattivi, è stato proposto un altro sistema recettoriale non-CB1/CB2, cioè la proteina dei recettori transitori dei tipi di vanilloidi 1 e 2 (TRPV1, TRPV2), per legare endocannabinoidi o fitocannabinoidi. I recettori TRP controllano principalmente la percezione della temperatura corporea, il dolore termico e gli stimoli nocivi e sono coinvolti in diverse funzioni biologiche, come la proliferazione cellulare [123].

In particolare, i canali vanilloidi TRPV appartengono ad una superfamiglia di canali chiamati “Recettori Potenziali Transitori” (TRP), che favoriscono l’ingresso del calcio nelle cellule. Il recettore più ampiamente studiato nell’ambito della famiglia TRPV è rappresentato da TRPV1. TRPV1 e TRPV2 sono onnipresenti in tutto il corpo, con una particolare abbondanza nel sistema nervoso centrale (SNC), e si differenziano sia per le attività di mediazione che per i profili farmacologici [124]. TRPV1 è attivato dal calore e, una volta attivato, permette l’ingresso di calcio e magnesio nelle cellule. All’attivazione, il canale subisce una rapida desensibilizzazione in modo dipendente dal Ca-dipendente.

TRPV1 è modulato da una serie di composti bioattivi, come capsaicina, piperina, canfora, CBD e l’endocannabinoide anandamide, che attivano il canale. TRPV2 non è modulato da composti dal sapore pungente, come la capsaicina o la piperina, ma condivide con TRPV1 l’attivazione provocata dal CBD, cannabinoidi correlati e probenecidi. Si differenzia anche da TRPV1 per il suo ruolo in varie attività osmo-sensoriali o meccanosensoriali piuttosto che in stimoli termici nocivi [125]. Quindi, entrambi i recettori TRPV1 e TRPVV2 sono attivati dal CBD [126, 127], permettendo un aumento di Ca2+ intracellulare [128]. L’attivazione e la successiva desensibilizzazione di queste proteine recettoriali, che sono coinvolte nel trasdurre il dolore acuto infiammatorio e cronico (specialmente TRPVV1), potrebbe essere responsabile dell’azione antiipergesica del CBD [127].

È interessante notare che i risultati ottenuti sui tumori della prostata e delle cellule della pelle hanno dimostrato che sia TRPV1 che TRPV2 sono coinvolti nella progressione del cancro, grazie alla loro capacità di interagire con le proteine G e, quindi, di interferire con la segnalazione intracellulare e di modulare il Ca2+ intracellulare [129, 130]. I recettori delle proteine sono regolati diversamente su e giù nei tessuti tumorali, indicando così un possibile ruolo diverso nella progressione del cancro. In particolare, il TRPV1 è sovra-regolato nei tumori del glioma, della prostata e del pancreas, mentre è sotto-regolato nel carcinoma epatocellulare (HCC), nella vescica e nel cancro della pelle [123].

Il TRPV2 è sovra-regolato nella vescica, nella prostata e nel carcinoma epatocellulare, mentre è sotto-regolato nelle cellule tumorali del glioma [123]. In questo contesto, è stato dimostrato che la sovraesposizione concomitante di TRPV2 e del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) suggerisce che TRPV2 potrebbe controllare la crescita e la progressione delle cellule tumorali uroteliali attraverso la modulazione della via IGF-1 [131]. Nella linea cellulare glioblastoma/astrocitoma U87MG, TRPV2 riduce la malignità e la sopravvivenza cellulare in modo dipendente da ERK [123]. Inoltre, TRPV1 è risultato essere co-localizzato con la proteina proapoptotica Fas/CD95, e, quando stimolato con la capsaicina agonista, provoca un arresto del ciclo cellulare in G0/G1 in RT4 e apoptosi in cellule tumorali uroteliali [132]. Quindi, l’interazione con un agonista sui recettori TRPV1 o TRPV2 potrebbe dare origine a diverse risposte biologiche, a seconda della distribuzione di TRPV, insieme alle interazioni fini con altri complessi molecolari.

In questa visione, il CBD è stato trovato per inibire la resistenza multifarmaco (MDR), interagendo contemporaneamente con TRPV1 e CB2. Infatti, nel modello cellulare MDR CEM/VLB100, Arnold et al. hanno riportato che il trattamento con CBD ha causato un abbassamento della espressione della P-glicoproteina (P-gp) e un aumento degli effetti citotossici della vinblastina, il cui P-gp è il substrato [133]. Tuttavia, questo effetto è stato mediato sia dalla cooperazione del CBD con TRPV1 e dai recettori CB2, indicando ancora una volta la complessità intricata dell’interazione tra le vie biologiche.

Inoltre, la capacità del CBD di aumentare l’attività citotossica di agenti antitumorali, come temozolomide, doxorubicina e carmustina nelle cellule tumorali U87MG, ha permesso a Nabissi et al. [134] di scoprire che questo effetto era dovuto all’interazione del CBD con il recettore TRPV2, che ha portato ad un aumento dell’assorbimento del farmaco. Questo interessante risultato potrebbe essere rilevante anche nella gestione delle cellule staminali del cancro al glioma (GSCs).

Infatti, è stato riportato che l’attivazione di TRPVV2 ha portato ad una differenziazione delle GSC e, quindi, ad una inibizione della loro proliferazione [135]. Questo effetto potrebbe essere dovuto, almeno in parte, alla capacità del CBD di aumentare il fattore di prodifferenziazione ID2 e di ridurre la regolamentazione del fattore metastatico ID1 [136], poiché entrambe queste proteine svolgono un ruolo importante nella diffusione delle cellule del neuroblastoma [137].
Tenendo conto del fatto che gli SGC sono il principale fattore responsabile della ricorrenza del glioma, l’uso del CBD potrebbe anche essere un valido strumento contro la proliferazione delle sottopopolazioni degli SGC presenti nei tumori del glioma/glioblastoma.

6. Estratti di canapa e CBD tra presente e futuro

Questa revisione è focalizzata principalmente sul ruolo del CBD e dei relativi composti non psicoattivi nella modulazione dei processi infiammatori legati alle malattie degenerative e, in particolare, al cancro. Dal punto di vista farmaceutico, il CBD rappresenta al momento il composto più promettente presente in Cannabis sativa. Sebbene questo componente sia noto soprattutto per le sue attività antiossidanti e antinfiammatorie, numerose ricerche hanno evidenziato la sua capacità di interferire con l’apoptosi della proliferazione cellulare e la crescita del cancro.

Se consideriamo anche che la biologia del cancro e l’infiammazione condividono diverse vie comuni in alcune fasi dei loro processi biologici, il CBD potrebbe essere uno strumento potenzialmente importante per il controllo della diffusione e della crescita del cancro.


E’ importante comunque considerare anche altre questioni riguardanti i cannabinoidi e il loro uso, compresa la scarsa disponibilità del materiale vegetale, le incertezze sulla qualità dei prodotti e la sicurezza del CBD. Per queste ragioni, la CBD è sotto esame a molti livelli, dalle organizzazioni sanitarie nazionali alla FDA e all’OMS.
Tuttavia, uno dei punti principali in discussione è se i cannabinoidi e il CBD, in particolare, sono sicuri per i consumatori alle dosi che si trovano ad essere attivi nelle condizioni sperimentali, tenendo conto del fatto che vi è solo una conoscenza limitata degli effetti a lungo termine dell’uso cronico e delle interazioni farmacologiche tra CBD e altri farmaci, anche se studi sull’uomo hanno indicato che il CBD è molto ben tollerato anche a dosi elevate.

Un’altra questione importante è se gli estratti di cannabis o il CBD sono semplicemente un integratore alimentare, un prodotto farmaceutico o altro. Se da un lato questa perplessità è giustificata dalla necessità di una valutazione affidabile dell’equilibrio tra efficacia ed effetti collaterali, dall’altro lato si deve riconoscere che, in alcuni casi, un pregiudizio inconscio sembra librarsi sulla Cannabis sativa, soprattutto a causa della sua storia di abuso di droghe.

Conflitti di interesse.

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Adattamento dall’inglese a cura di WEEDUP®

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Nota bene: tutte le informazioni presenti all’interno del presente articolo sono da intendersi con il solo scopo informativo; esse non sostituiscono in alcun modo il parere medico e non rappresentano una prescrizione o una cura. Si consigli di consultarsi con il proprio medico prima di assumere qualsiasi sostanza.

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